【临床】干眼病

1、概念及流行病学简介

干性角膜结膜炎通常称为干眼病或眼球干燥症（ Keratocon junctivitis Sicca,KCS），是小动物临床中常见的眼科疾病，是指任何原因引起的泪液质或量下降，或动力学异常导致的泪膜稳定性下降，并伴有眼部不适和/或眼表组织病变为特征的多种疾病的总称。本病属传统医学中“白涩症、神水将枯”的范畴。

当缺少泪液的营养和保护时，就会出现急性或慢性的角膜和结膜损伤。在急性和亚急性病例，由于泪膜层的缺失，角膜上皮会变薄。亚急性病例会发展为角质化和上皮下的炎性浸润。慢性病例的上皮会变厚，发展为血管爬行，包含色素颗粒和角质化。角膜基质的前部会产生大面积血管与单核细胞浸润，结膜上皮的杯状细胞会大量减少。一项关于猫的短期研究表明：无论是什么原因，泪膜缺失不会伴发杯状细胞的密度降低和扁平上皮细胞的变化，但会伴发上皮下淋巴细胞的炎性浸润。多数报道表明除了西高地白梗外，大部分品种间没有明显性别差异。绝育可能增加了母犬或公犬KCS的易感性。由于绝育的母犬较公犬多，因此很多老年母犬都患有KCS。一般动物10岁时，才表现出绝育对KCS患犬的影响。催乳素，雄性激素会影响泪腺大小、功能和自身免疫，也会抑制泪液产生。老年犬发生KCS的几率较高（多发于7~9岁）。Sanchez等人对先天性KCS做出统计学调査，发现58%的病例主要是英国可卡犬，西高地白梗犬、骑土査尔斯王犬、西施犬等4个品种。均是双眼发病或趋于双眼发病。短吻犬由于经常伴有角膜溃疡和上睑倒睫，更多为急性且症状发展较快。雌性西高地白梗和英国可卡具有品种易感性和慢性病程。

英国斗牛、可卡和腊肠犬对KCS具有品种易感性同时，经常伴有皮肤病。西高地白梗和迷你雪纳瑞对KC有较高发病率。在某些品种，比如八哥和京巴，黑色素细胞的活跃性很强且严重的色素性角膜炎非常常见，现总结易患干眼症的犬种如下：

美国可卡、波士顿更、斗牛、吉娃娃、腊肠犬、杜宾犬、德国牧羊犬、拉萨犬、迷你雪纳瑞、混种犬、北京犬、八哥犬、西施犬、约克夏梗、西高地白梗

很多原因或情况都会伴发KCS。从遗传学角度来讲，越来越多的证据表明KCS最常见病因是腺体的炎症。

2、病因病理

干眼病因繁多，病理过程复杂。

一.西兽医病因病理

1）先天性无泪

先天性KCS极度干燥，且通常为单侧发病，最常见于小型犬品种

2）药物引起

阿托品、非那吡啶、麻醉、氨基水杨酸和磺胺类药物均能引发犬短暂性或持久性KCS，这也取决于患犬服药时间的长短。非那吡啶的毒性因物种而异，猫、兔、人的泪腺不受影响。阿托品和麻醉引发的KCS通常为短暂性。正常犬用阿托品局部点眼持续5周会降低双眼泪液值（STT值）。很多镇静剂，如赛拉嗪和布托啡诺，都可使ST值降低。

磺胺类药物引起的KCS是持久性的。研究表明，继发于磺胺类药物引起的KCS高达77%。另有研究显示，体重小于12kg的犬会增加患有KCS的风险。在使用低剂量的磺胺类药物后会引发KCS，大多数动物在接受治疗的第1周内就会发生KCS。而另一项研究表明，KCS仅发生于长期的术后治疗长期使用磺胺类药物，比如膀胱炎、结肠炎，由于产泪量会减少，所以需要频繁监测。

β阻断剂（如噻吗洛尔）已在人医眼科学的部分病例中报道，它可减少泪液分泌并引发KCS症状，而在兽医领域内目前没有相关报道，但在犬却有口服关节炎药物后产生KCS的报道，不过至今尚未定论。

3）病毒感染

犬瘟热病毒能够引起单侧或双侧的急性泪腺炎，角膜溃疡和后弹力层膨出也很常见。腺体退行性病变伴随的单核细胞嗜中性细胞浸润，表明有组织病理学损伤。尽管形态学发生改变，但腺体功能通常会恢复。

4）泪小管堵塞

由于球结膜水肿或结膜瘢痕形成引起的堵塞能够引起短暂性或持久性干燥。这种情况的ST值降低常见于猫，且有短暂性结膜肿胀。泪小管的鳞状上皮增生伴随维生素A缺乏是龟KCS的原因，但未必是犬KCS的病因。鼠类维生素A的缺乏不会改变泪液量，但会改变泪液的构成。在感染利什曼原虫的犬中，约有2.8%会产生KCS. Naranjo等通过利什曼原虫病描述了犬的泪腺病理学。KCS发病机理也可能是由于泪小管堵塞和睑板腺功能异常。

5）第三眼睑腺切除

眼科医师和全科医师的争议就在于是否可以切除脱垂的第三眼睑腺，或为了治疗泪溢而切除第三眼睑腺。由于KCS的发生，眶泪腺肯定受到破坏，因为切除第三眼睑腺本身不会导致干燥。对那些KCS的易感品种进行外科切除需要十分谨慎。

对于易感樱桃眼的犬种，腺体切除后会有47%发展为KCS，相比而言，腺体复位后会有17%发展为KCS。

第三眼睑腺移除后不会立刻发生KCS，但通常会在数月或数年后发作。这种缓发也是眼科医师和全科医师关于第三眼睑腺切除的争议所在

6）自体免疫引起的腺炎

将25只慢性KCS并接受腮腺管移植术患犬的第三眼睑腺或主泪腺进行组织学解剖，发现了自体免疫引起的证据。最常见的损伤就是伴有各种程度纤维化的多病灶单核细胞浸润。在电泳实验中，90‰KCS病例γ球蛋白的β-2段会有提高，抗细胞核抗体和风湿样因子效价分别有42%和50%的提高

7）内分泌因素和其他疾病

醛固酮増多、甲状腺杋能减退、糖尿病、蠕形螨、疥癣、全身性红斑狼疮，一般都会伴发犬的干眼症。在一项研究中，29%的犬KCS病例都患有其他免疫异常的相关性疾病，32%患有慢性顽固性皮肤病。Peruccio报道了KCS病犬患有甲状腺机能减退症的几率为20%，均可监测出低水平的T3和T4。推测甲状腺机能减退和KCS可能具有某些相关性。30%的KCS病例会发生鼻腔和口腔黏膜干燥，这也应在实施腮腺管移植术之前做好评估。

8）老年性萎缩

年龄相关性萎缩作为犬KCS的病因是否存在尚未定论。

9）扩散

眼部附近癌症治疗的扩散可能会导致腺体损伤，虽然扩散不是KCS的常见病因，但对于接受放射治疗的动物却是十分常见的。75%的鼻腔和鼻窦损伤病例经高电压治疗会引起眼部并发症，25%会发展为KCS.84%的头部超压或钴-60扩散会引起视觉损伤，35%会发展为KCS。

10）泪腺的退化感染

伴随着恶化感染的慢性结膜炎影响到泪小管时也可引发KCS。大多数情况下不知道是否由结膜炎引起，或者是后者引发前者。

11）雄性激素缺乏

雄激素对泪腺的形态和功能具有显著的修饰作用。鼠自体免疫性腺炎的雄激素治疗抑制了泪腺淋巴细胞的炎症同时改善了泪腺功能。目前已有关于雄激素缺乏引起泪腺泡萎缩从而引发自体免疫性反应的学说建立。

12）猫的病因

猫患有KCS的病因至今未有详尽报道，但球结膜水肿可能是泪小管堵塞的原因，已证明球结膜水肿程度可快速改变ST值。眼部疱疹病毒感染被认为是猫KCS的可靠原因，虽然不知道病毒是否影响腺体或仅产生水肿，但却能够引起阻塞。无论是创伤、感染、或瘤形成，在猫都会伴发KCS。比如眼球频繁突出的眼眶创伤，都会在8~12周内发展为KCS

二.中兽医病因病机

该病常发于老年动物，主要病证为双目干涩无泽，时而可见眵盛难睁。分析其病因病理主要有二，一为精血亏损，二为虚火上炎，肝热传眼。肝开窍于目，“五脏化液，肝为泪”。泪液濡润肝窍及目，肝之阴液不足，是发生本病。津血同源，肝肾亏虚，阴血不足，虚火上炎或郁热化火，上攻于目，灼津耗液，故两目干涩；或环境污染、外界刺激伤及眼部脉络，使津血不能润泽眼目，血虚则津亏泪少，目失润泽，是现目珠干涩；证见眼干无泽、或眵盛黏脓遮睛，时有痒感抓挠，畏光、眼赤，烦躁不安、皮毛干燥、便干、口干、舌红、苔少、脉细数。《审视瑶函》谓其“视珠外神水枯涩，而不润莹

3.临床症状

1.犬的临床症状

症状的严重程度因品种而异。犬的典型症状非常明显，猫即使是完全无泪，症状也不明显。马的症状介于犬猫之间。约70%KCS患犬会发展为双侧性，两眼先后或同时发生。

1）疼痛

发病初期，角膜干燥会很疼痛且伴有眼睑痉挛。慢性病通常不会出现眼险痉挛，但会因个体和品种差异产生疼痛表现。短吻犬比其他品种犬敏感性低。笔者经验性认为：急性KC表现出明显症状和角膜溃疡，但在8~12周内也会有较大几率自行缓解

2）结膜炎

球结膜和睑结膜通常严重充血和增厚。结膜囊内常见大量黏脓性分泌物。

3）眼分泌物

粘蛋白，产生于结膜杯状细胞，由于眼表缺乏泪液，所以积累了各种程度较黏着的分泌物。在杯状细胞密度降低的KCS病例，粘蛋白的产生也会减少。来源于继发性细菌感染的分泌物可产生黏脓性分泌物。对严重缺乏泪液动物的眼分泌物进行培养，经常含有大量葡萄球菌、β溶血性链球菌、大肠杆菌等。腮腺管移植术后细菌生长更加严重，并且菌群比术前更具致病性。

4）角膜炎

多病灶的点状或中央角膜溃疡，常见于急性KCS，可能会发展为后弹力层膨出。在慢性KCS中，角膜发展为光滑的不规则表面，伴有新生血管、纤维化、色素沉积及角膜上皮过度膨胀。色素沉积于修补处，或在透明的角膜缺失处变得稠密，之后发展为失明。猫的慢性角膜溃疡可能会导致角膜腐骨。

5）粘蛋白缺乏

泪膜中粘蛋白缺乏以复发性角膜溃疡、慢性角膜结膜炎为特征。

2猫的临床症状

猫患KCS的临床表现比犬轻徼，诊断基于多次STT测试后的低值和临床症状。猫的STT值本来就不稳定，一次数值较低对于KCS也没有诊断意义。猫的KCS主要以结膜炎为特征，很少有角膜炎。分泌物量少呈黏液性。结膜炎以充血、球结膜水肿和增厚为特征。猫KCS可导致慢性不愈合性角膜溃疡，并在溃疡面发展为角膜腐骨。

4.诊断

KCS是最常误诊的眼科疾病。细菌性结膜炎和复发性自发性角膜溃疡最常误诊为KCS。误诊的病例由于频繁点眼通常表现出短暂的改善，这反而错误地加强了临床医生的初诊信心。事实上，几乎所有眼药都能湿润眼睛并增加润滑度。因此，或多或少都会有些疗效。即使角膜没有出现干燥，STT测试也应被作为眼前节检查的例行工作。在人类医学，最终诊断应基于多种功能异常。

当发生黏脓性角膜结膜炎、角膜炎症、溃疡或色素沉着，并伴有STT值降低时，即可诊断为KCS。正常犬的STT值通常为16~24mm/min，而KCS病例的STT值小于10m/min，重复检查大多数小于5mm/min。术后使用阿托品能够引起2~6d的短暂干燥。恐惧引发的交感神经刺激也能导致不定时的低STT值，尤其是猫。当正常犬的STT值发生异常时，结合临床症状可诊断为KCS，但也需重复监测STT。也可对角膜和结膜进行孟加拉红染色，但不只针对KCS。当角膜失去粘蛋白的保护时，孟加拉红便可使上皮表面染色

5.治疗

1.治疗原则

西医对本病尚无理想治疗方法，目前多采用对症治疗。中医认为本病的基本病机为阴精不足，治疗过程中应以滋阴润燥为要，结合全身状况，辨证论治。

2.西兽医治疗

1）药物治疗

药物治疗应持续2~3个月以评估KCS是否为短暂性或持久性以及是否对药物有治疗反应。人工泪液。

人工泪液常用于代替天然泪液的湿润作用。应该尽可能地频繁应用，建议2~4h/次，或者最低限度6h/次，夜间可使用甲基纤维素眼膏。通常人工泪液治疗失败而无法控制损伤发展，主要是由于主人无法按照医嘱频繁点眼。

人工泪液的pH、渗透压浓度、个体耐受性各异。甲基纤维素和聚乙烯醇可增加表面张力并延缓蒸发。聚乙烯吡咯烷酮（PVP）可增加液体的粘附能力及角膜的疏水性，因此可增加较长的泪液蒸发时间。粘弹剂和硫酸软骨素也可当做泪液的替代品，但价格较高。推荐将透明质酸稀释到0.4%更经济实用，即使不经常使用也不会失效。现在市场上也可买到0.4%透明质酸的人工泪液商品。

稀释血清局部点眼（20%血清，80%生理盐水）已应用在人类医学的 Sjogren’s综合征。这种方法可提供泪液正常供给的各种物质，在上皮表面发挥积极的营养作用。研究表明，粘蛋白的表达增强也被证实，因此稀释血清局部点眼对粘蛋白相关的干眼症拥有特殊的益处。

①匹鲁卡品

对于平均体重为10kg的犬，可将2%匹鲁卡品1~2滴混于食物中，最初建议12h/次。如果STT值没有改善，可增加剂量，每次增加1滴。如果唾液分泌过多，呕吐或腹泻，应停止用药，直到症状减轻，之后再开始以低剂量重新开始。

但需警惕：心动过缓是可能出现的副作用，匹鲁卡品会加重当前的心脏阻塞。建议使用0.25%~1.0%匹鲁卡品稀释液局部点眼，但近期效果可能不会很明显。匹鲁卡品对眼缘分泌物最有效，药物的作用会随着病程发展而减弱。匹鲁卡品现已被环孢霉素代替，但偶尔也会遇到使用环孢霉素局部点眼不起作用的犬，可以改服匹鲁卡品。

②抗生素

当结膜共生菌生长过度时，可用抗生素局部点眼。但这并不是治疗的关键，当干燥恢复正常后，眼分泌物会快速消失。

③糖皮质激素

如果没有角膜溃疡，角膜新生血管或结膜炎，短期局部点眼（7~14d）可改善症状，6~8h次。使用糖皮质激素前需先行荧光素染色，因为很多KCS病例都有复发性溃疡。如果是自体免疫性腺炎、可以在结膜下或全身给予糖皮质激素。

④黏液溶解性药物

黏液溶解性药物常用于分解产生眼分泌物较多、粘着力较强的病例。该药物的商品含有10%和20%浓度的乙酰半胱胺酸，应稀释到5%以避免上皮毒性，2h/次。乙酰半胱氨酸一旦被打开，保质期较短（4d），建议冷藏

⑤维甲酸

之前有研究认为维甲酸局部点眼可对抗KCS病例的结膜和角膜角质化，尽管仍然产泪不足，但病患舒适度改善，角膜瘢痕和色素沉着改善。8周的长期治疗或更长时间可造成疗效减退。浓度必须低于0.01%，浓度过高对眼十分刺激。

⑥局部环孢霉素点眼

局部环孢霉素点眼已成为治疗KCS的黄金标准。起初使用浓度为1%~2%，12~24h/次的非凡疗效很快就成为了治疗干眼症的主流疗法。其药理作用即产生泪液（与维甲酸不同）且能减少角膜瘢痕。该药起效快，但某些病例需要4~6周的时间。初期建议双眼同时治疗，即使该犬的KCS是单侧性的。但目前大多数临床医生仍仅对患眼治疗。一般来讲，这种药物治疗只能控制，不能治愈。停止用药后，很多病例的的STT值又会降低。

环孢霉素治疗有效的KCS病例类型主要是免疫介导型（先天性）。虽然使用环孢霉素治疗后的病例症状有明显改善，但目前未见有统计学意义的报道，腺体小叶的组织病理学损伤改善和重建学说也未被证实。在某些试验中，犬瘟热、创伤和纤维化引发的KCS对环孢霉素没有明显反应。用磺胺类药物进行全身应治疗的KC病例，泪液严重缺乏时也没有明显反应。

目前认为环孢霉素局部点眼的机理作用有两种方式：①剌激泪液分泌②腺体和眼表抗炎。前者可能发生于神经传导物质的释放，比如源于泪腺感觉神经末梢的P物质；眼表抗炎作用可产生临床改观，但泪液并没有增多。经环孢霉素刺激产生的泪液，其成分接近正常泪液。使用环孢霉素治疗的KCS患犬，由于抗炎作用重新建立了血泪屏障，其泪液中IgG水平有所降低。

同时，环孢霉素对结膜细胞具有直接作用，引导KCS发生改变。Moore治疗双侧泪腺切除的KCS患犬，发现使用2%环孢霉素局部点眼可保持杯状细胞内粘蛋白的质量。尽管眼球表面的泪液时常不足，但这样可减轻结膜炎的症状，减少黏液分泌。

在STT值仅有2mm的病例，通过环孢霉素的治疗，所有患犬的STT值都能增至5mm。如果STT值是0mm，36%的病例对药物没有反应。后期的研究报道，1%的浓度与2%的浓度效果一样，拥有75%~82%的成功率。经环孢霉素治疗后，即使那些产泪量没有改善的患犬，其角膜的病理状况也有所改善。性别、品种对KCS的疗效没有影响。唯一与结果具有关联性的就是STT初始值。迄今需要注意的唯一副作用即1%~2%的浓度会产生视觉刺激和睑炎。

现在大多数环孢霉素的商业制剂是0.2%的眼膏，效果与1%~2%的液体浓度相同。局部使用环孢霉素眼膏点眼后，凭借目前的检测技术还没有在血液中发现该成分

KCS的初步治疗通常包括人工泪液局部点眼和环孢霉素局部点眼。如果药物对患犬有效，可在之后的数周或数月减少环孢霉素的点眼频率或偶尔使用，然而大多数病例通常需要终生治疗。

现已证明人和实验动物的泪腺、结膜、角膜、睑板腺、晶状体与视网膜色素上皮层细胞胞核内，都有雄激素受体，但其重要作用仍然未知。根据上述探讨，雄激素缺乏可使腺泡上皮死亡，由此可能会引发免疫介导性炎症反应。雄激素局部治疗有望会在将来成为一种新的治疗方法，但在家养动物仍未见报道。

⑧他克莫司和吡美莫司

他克莫司可抑制T细胞活化，且比环孢霉素具有10~100倍的功效。由于他克莫司可利用不同的细胞受体，因此已应用于某些对环孢霉素具有抗药性的病例。0.03%~0.02%他克莫司眼液或膏剂可局部点眼治疗KCS. Chambers等达到了96%的成功率。Berdoulay等使用0.02%他克莫司对患犬点眼以刺激泪液分泌，85%的病例发现有效，产生泪液小于10mm，平均增至7.5mm/min。在产泪量达到11~15m/min的患犬中，25%增加2.7mm/min。对于1%~2%环孢霉素没有反应的患犬，使用他克莫司治疗后51%的病例产泪量增加5mm/min或更多。全身应用的效果没有记载。

在两项关于犬KCS的研究中，比较了1%美莫司油剂和0.2%环孢霉素膏剂，使用吡美莫司后的平均产泪量比使用环孢霉素后的平均产泪量多至少4mm/min。吡美莫司对浅层角膜炎也有治疗效果。

2）手术治疗

如果药物治疗90d没有效果，建议腮腺管移植术（PDT）。相比环保霉素疗法，PDT不是很常用，但仍有其必要性。麻醉前应先评估腮腺管的唾液分泌量及其开放度，因为干眼症患犬同时会有口腔干燥症。一般来讲，有经验的兽医师实施PDT的成功率在63%~90%。腮腺管移植术也可用于猫，但操作技术更难且成功率约为50%。

PDT的术式基本有两种：①早先的开放式：经面部暴露腮腺管并使之游离；⑵闭合式：将口腔腮腺管完全剥离。当实施双侧PDT时，闭合式操作快速而便捷，但手术同时源于口腔的污染可能也更加严重，有时无法充分剥离，且基本在不可视的状态下进行，无法看到产生于结膜的隧道压力。开放式所涉及的皮肤切口、起初对口腔乳头状突起的剥离程度、安插在乳头状突起的套管类型、以及结膜囊内乳头状突起的位置，多种多样。

PD的并发症如下：各种程度的泪溢、先前的唾液腺炎导致的功能退化、腮腺管狭窄卷曲、术中腮腺管损伤、乳头状突起前部的腮腺管横切、术部感染、经颧骨弓处的腮腺管扩张、唾液腺炎、涎石堵塞，以及角膜和眼睑矿石沉着。最明显的并发症就是角膜和眼睑矿石沉着。伴有白色沉积物的角膜经常发现细微的少量粉末。严重的病例的混浊程度呈斑点状且有疼痛感。沉积物积累在睑缘，感觉犹如粗砂样矿物质。局部使用1%EDTA点眼对不严重病例有效，但对严重病例，缓解不适的疗法唯有腮腺管部分或全部结扎术。笔者未找到控制或改变腮腺管分泌的药物疗法。

当腮腺管发生堵塞时，经常位于通过颧骨弓的位置，很可能是由于从结膜囊到术部的隧道卷曲、收缩狭窄，或者是经过某处骨骼的腮腺管受到损伤。术部阻塞可通过切除收缩狭窄处缓解，尽可能多地松弛腮腺管，重新缝合腮腺管与结膜的结合部。

流泪是所有PDT病例的成功表现。唾液分泌较多的大型犬泪溢更明显。由于短吻犬鼻部褶皱且长期潮湿，可能会有皮肤炎，其他品种犬的下眼睑可能会发生睑炎，可尝试腮腺管部分结扎以减少唾液分泌量。

3.中兽医治疗

中药治疗：以滋补肝肾为原则，方用中药片剂，成分：沙苑、黄精、枸杞、莪术、人参，功效：气血两补，补脾益肾、活血通络；或选用滋补肝肾丸或杞菊地黄丸加减，必要时结合全身辨证选药。

针刺治疗：以滋补肝肾、养血润目为治则。主穴选肝俞、肾俞、三阴交、太溪、四白、攒竹、丝竹空；配穴选太冲、天柱、风池、四白。

上述穴位亳针进针得气用提插捻转补法，留针15min。水针用维生素B1、B12、当归注射液，行三阴交、太溪注射，每穴0.5~1.0ml；按摩风池级四白、攒竹、丝竹空等眼区穴位，用补法。

上述方法，每日或隔日1次，10~15次为1个疗程。

6.预防

建议佩戴项圈，以防抓挠。大多数类型的结膜炎痊愈不会有后遗症，严重或慢性结膜炎症可发生永久性改变，如结膜瘢痕导致的脸球粘连、眼脸变形或继发干眼。根据检查需要定期复查。

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