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狂犬病是由狂犬病病毒引起的一种以侵害中枢神经系统为特征的高致死性的人兽共患传染病。临床大多表现为特异性恐风、恐水、咽肌痉挛、进行性瘫痪等。目前狂犬病已经在150多个国家被发现，并且每年约有4～7万人死亡[1]。我国狂犬病疫情不容乐观，近年来， 狂犬病报告死亡数一直位居我国法定报告传染病前列[2]。狂犬病死亡率居高不下，缺乏有效的治疗手段是重要原因之一。本文将重点阐述创造过狂犬病治疗奇迹的密尔沃基疗法。
狂犬病发病机制目前尚不完全清楚，这也是狂犬病无法治愈的重要原因。目前，狂犬病病毒逆行运输途径被广泛接受[3]。狂犬病暴露者被受感染动物深度咬伤或抓伤后，破损皮肤下暴露出肌肉组织，肌肉组织暴露在狂犬病病毒颗粒中，病毒颗粒以跨膜运输形式在神经元轴突中逆行传播，从突触后膜跨膜传递到突触前膜，直到实现中枢神经系统的广泛感染，并通过神经肌肉接头扩散到周围神经系统包括皮肤、毛囊、心脏、肾上腺、舌头和唾液腺[3-4]，患者出现恐水、吞咽困难、唾液分泌、出汗增多、心血管功能紊乱或猝死等一系列神经系统受损的表现。
图2：狂犬病发病机制，图片来源于参考文献3
我们知道，目前狂犬病无法治愈，一旦发病就等于被宣判了死亡。
为什么狂犬病无法治愈？主要原因有2个：
1、血脑屏障的限制。狂犬病病毒一旦侵入大脑，抗病毒药物以及狂犬病毒抗体无法通过血脑屏障进入中枢神经系统，我们对大脑内的狂犬病病毒束手无策。
2、缺乏杀灭体内狂犬病毒的特效药。就算对于侵入周围神经的狂犬病毒，当其大量复制，我们也没有特效药来抑制或杀灭它[1]。
密尔沃基疗法是一项治疗狂犬病的实验性研究，它通过保护患者免受兴奋性毒性神经元损伤，从而让免疫系统可以有足够的时间来产生抗体对抗病毒。
图源：pexels
2004年密尔沃基威斯康星州医学院接受了一名被狂犬病病毒感染的15岁女孩，女孩左手食指被蝙蝠划伤5mm，未进行暴露后预防，发病后医生使用氯胺酮、咪达唑仑和苯巴比妥以实现最大限度的代谢抑制和神经元保护，深度镇静后，在等待她的免疫系统产生抗体以抗击病毒的过程中，给以抗病毒药物利巴韦林和金刚烷胺，并给予N-甲基D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂治疗[5]。
经过一段时间治疗后，女孩在第31天解除隔离，第76天出院回家。
之后陆续有患者通过此疗法幸存下来，他们成了狂犬病发病后幸存的0.001%。
这一疗法给狂犬病患者带来了一线生机。
遗憾的是，密尔沃基疗法并非狂犬病患者的救命稻草。
1、密尔沃基疗法存活率仍很低。一项关于密尔沃基疗法的综述显示，2005年1月至2014年12月期间美国、加拿大、英国所有狂犬病脑炎患者共29名，接受了密尔沃基疗法，只有两名接受治疗的患者被报告为幸存者[6-7]。
2、幸存者存在严重后遗症。导致后遗症的原因可能与该疗法中使用的药物有关，密尔沃基威斯康星州医学院表示使用的药物有双重作用，如利巴韦林有溶血、胰腺炎和线粒体毒性，苯甲醇有酸中毒相关的毒性作用[5]。
图源：pexels
3.医疗条件受限。狂犬病大约80%的人类病例发生在农村地区和偏远地区，使用密尔沃基疗法需要持续关注电解质平衡以及与病情相关的血管收缩，并给予机械通气等支持性重症监护，这些治疗方法在农村和偏远地区暂时无法普及。
基于以上原因，最新的在线临床治疗中已不建议使用密尔沃基疗法[2]。
尽管密尔沃基疗法存在诸多问题，但是我们无法否认该疗法在治疗狂犬病领域作出的巨大贡献，它有力地推动了狂犬病的治疗和研究进展，希望在不久的将来，我们可以攻克狂犬病这一世界难题。
但是目前，面对狂犬病，我们能做的最好的措施就是预防。对于狂犬病暴露的高风险人群，如养宠人士及宠物医院工作人员、接触狂犬病病毒的实验室工作人员、狂犬病病人的密切接触者等，应积极开展暴露前预防；狂犬病暴露后，规范处置伤口、及时接种疫苗及被动免疫制剂，免疫效果可达到近乎100%！
参考文献：
[1] 刘茜, 朱武洋. 狂犬病治疗方法及抗病毒药物应用的研究进展[J]. 中国人兽共患病学报, 2021, 37(5):6.
[2] 中国疾病预防控制中心.狂犬病预防控制技术指南（2016版）[J].中国病毒病杂志,2016,6(3):161-188.
[3] Davis B M , Rall G F , Schnell M J . Everything You Always Wanted to Know About Rabies Virus (But Were Afraid to Ask)[J]. Annual Review of Virology, 2015, 2(1):451.
[4] Guo Y , Duan M , X Wang, et al. Early Events in Rabies Virus Infection—Attachment, Entry, and Intracellular Trafficking[J]. Virus Research, 2019.
[5] Porter R H . Survival after Treatment of Rabies with Induction of Coma. 2005.
[6] Zeiler F A , Jackson A C . Critical Appraisal of the Milwaukee Protocol for Rabies: This Failed Approach Should Be Abandoned[J]. Canadian Journal of Neurological Sciences, 2016, 43(01):44-51.
[7]Jackson A C . Update on rabies diagnosis and treatment[J]. Current Infectious Disease Reports, 2009, 11(4):296-301.
