维生素D与犬猫健康的关系

1.犬猫的维生素D需求

美国饲料管理协会AAFCO、欧洲宠物食品行业协会FEDIAF和国家研究委员会NRC已经确定了犬和猫对维生素D的营养需求，总结见表1。

犬的最低维生素D需求量是根据一项研究确定的，该研究表明以每1000kcal代谢能（ME）中含有110IU维生素D的饮食喂养大丹犬幼犬，对其骨骼没有不良影响。犬维生素D的最大摄入量是基于同一项研究，研究中以每1000kcalME中含有1000IU维生素D的饮食喂养幼犬，对其骨骼有不利影响。猫维生素D的最低需求也是基于一项研究，该研究表明，以28IU/1000kcalME的饮食喂养成长期幼猫，对其25-羟基维生素D血浆水平没有不良影响。猫的维生素D最大摄入量基于一项研究结果，该研究在18个月中，以7520UI/1000kcalME的饮食喂养猫咪，对成猫和幼猫都没有不良影响。

表1：数据分别表示为每千克干物质/1000 kcal代谢能（ME）/MJ ME中维生素D3的IU量

2.维生素D在骨骼代谢和钙磷稳态中的作用

骨化三醇在骨代谢中的主要作用是骨骼生长和再生。维生素D（主要是骨化三醇）矿化类骨质和软骨需要钙和磷酸盐。因此，骨化三醇增强了胃肠道对钙和磷的吸收，促进原尿（滤液）中钙和磷的重吸收以及从不活跃的骨骼（即不常激活的骨骼）中释放钙和磷。如前所述，维生素D有助于甲状旁腺激素维持血钙水平，并协助FGF-23维持血磷水平。

（1）维生素D缺乏

缺乏维生素D会导致典型的佝偻病。在X线片上，骨骺生长板的变化最为明显。这些变化包括生长板扩大，干骺端边界模糊，不规则的杯状钙化边界，骨干小梁变薄，骨干弯曲。这些变化在生长面积最大的部位最为显著，例如尺骨的远端生长板。骨痛、步态僵硬、干骺端肿胀、四肢弯曲、骨折、血清维生素D和钙浓度低是佝偻病的典型临床症状。由于钙或磷的缺乏，佝偻病的症状往往更严重，并且因钙磷比（也称为“全肉综合征”）失调而导致骨矿化减少、骨皮质薄、青枝骨折和压缩性骨折。

全肉综合征也在一只成年犬身上也出现过，而维生素D和钙的摄入量低并没有导致骨折，而是骨组织被纤维组织取代，类似于肾继发性甲状旁腺功能亢进的情况。

遗传型佝偻病是和营养无关的一种佝偻病，也被称为维生素D依赖性佝偻病Ⅰ型（VDDR-1）和Ⅱ型（VDDR-2）。在VDDR-1中，由于缺乏肾脏1-α羟化酶，导致骨化三醇生产不足。在VDDR-2中，由于维生素D受体缺陷，维生素D受体对骨化三醇没有反应（因此也被称为遗传性维生素D抗性佝偻病）。在VDDR-2的情况下，血清骨化三醇水平高，同时血清钙水平低。在患有VDDR-2的犬和儿童中都有毛发脱落的报道，但其潜在机制尚不清楚。

·维生素D中毒

急性维生素D中毒的特征是骨和软组织的高钙血症和钙化。在一份2只被诊断患有急性维生素D中毒的犬报告中显示，发病原因是其饮食中含有92.30IU/g维生素D。临床表现为嗜睡、口渴、多尿(由高钙血症引起)和步态僵硬，出现高钙血症，25-羟基维生素D和骨化三醇血浆浓度升高，甲状旁腺素水平低于检测限。这个病例的成功治愈包括改变饮食，治疗28天后血清钙浓度降低至参考范围内。在第180天临床症状消失后血清25-羟基维生素D浓度仍略有升高。第150天血清骨化三醇浓度处于参考范围内。

慢性维生素D中毒尚未得到广泛研究。先前的研究表明，幼犬在3至21周龄期间被喂食含推荐水平135倍的维生素D饮食后出现软骨内骨化轻微紊乱，生长板异常。降钙素、甲状旁腺素和所有维生素D代谢物的血清浓度升高，但骨化三醇没有升高。相反，血清骨化三醇浓度降低，可能是由于PTH水平低或代谢清除增加。

急性维生素D中毒的非营养相关病例被描述与食入灭鼠剂有关。据报道，如果犬和猫每公斤体重的维生素D摄入量超过0.5 mg（520,000 IU），就会出现维生素D中毒的临床症状，但建议从为每公斤体重0.1mg（54000 IU）的剂量开始治疗。由于是怀疑过量摄入，建议无论怎样都要进行治疗，以防止出现相应临床症状。通常，维生素D摄入中毒剂量后，高磷血症、高钙血症和氮血症（血尿素氮和血清肌酐水平升高）会分别在12小时、24小时和72小时内出现。有报道表示使用维生素D类似物卡泊三醇和他卡西醇治疗牛皮癣或治疗甲状旁腺功能减退症等疾病也是维生素D过多的原因。

·维生素D中毒的治疗

维生素D中毒的治疗取决于摄入的时间、摄入的量以及临床症状的严重程度。如果是急性且在大约4小时内食用的，可以催吐。这只适合在没有临床症状时才有效，如果出现临床症状说明过量的维生素D已经被吸收了。此外，还可以额外给予活性炭以防止除呕吐外未排出的维生素D进一步吸收。因为维生素D会通过肝脏和小肠再循环，所以应每4-8小时重复使用活性炭，持续1-2天，以防出现胆钙化醇中毒。建议监测4天血清钙、磷、尿素氮和肌酐浓度。出现临床症状时，必须立即治疗。当临床症状严重或治疗延迟时，预后慎重。

维生素D过多症的治疗包括以下几点：用0.9%的生理盐水进行积极的液体疗法，直到血钙浓度回到参考范围内。应避免使用含有钙的液体。减少膳食钙摄入量是为了防止钙的进一步积累。皮质类固醇减少维生素D介导的肠道钙吸收，减少骨吸收，增加肾钙排泄，这可能与甲状旁腺激素的调节有关。此外，呋塞米可用于促进钙经肾脏的排出。当液体疗法无效时，应考虑使用双磷酸盐类治疗，如帕米膦酸二钠（1.3-2.0 mg/kg稀释于0.9%的生理盐水中，静脉缓慢给药2小时以上）。双磷酸盐通过对破骨细胞本身的直接作用和干扰羟基磷灰石晶体溶解来抑制骨吸收。由于这种治疗方法价格昂贵，所以多用于对其他治疗方法反应不佳的严重病例。

（2）血清维生素D水平

目前营养学家的共识是25-羟基维生素D不是维生素D状态的一个非常敏感的指标。尽管如此，许多营养研究人员仍在探索25-羟基维生素D水平与疾病的关系。与骨化三醇相比，25-羟基维生素D水平更容易测量，因为骨化三醇的半衰期短，而且其含量比25-羟基维生素D低得多。在人类医学领域，尤其是在高纬度的西方世界，人们在冬季缺乏维生素D，这是因为阳光中的UVB缺乏，再加上饮食中维生素D摄入不足。大多数犬和猫在所有生命阶段都是每天吃标准化的饮食，基本上满足他们对维生素D的需求，这便很难将西方世界人的研究结果外推到犬和猫身上。

此外，对于患病动物和人类的25-羟基维生素D水平低有几种解释：例如食物摄入量低、膳食维生素D水平低、缺乏阳光中的UVB（人和除犬猫以外的其他几种动物）、肠道吸收不足、肠道中维生素D渗出（例如，当患上蛋白质丢失性肠病时）、滤液的重吸收减少、25-羟基维生素D用于骨化三醇、24或25DHCC、1或24、25THCC形成的次数增加、免疫系统对维生素D代谢物的使用增多。为了能够阐明因果关系，我们需要测量所有维生素D代谢物，这在大多数研究中都没有确定，因此应谨慎解释其结果。

解释25-羟基维生素D值时的另一个问题是不同方法（即不同的分析方法）之间的差异，这使得比较它们的结果和设定正常范围变得困难。

除方法差异外的其他因素也可能起作用，例如差向异构体的存在。健康犬的血清25-羟基维生素D浓度在9.5至249.2 ng/mL之间。这种变化有几种可能的解释，比如品种和性别之间的差异。一个有趣的发现是，与绝育雄性犬和绝育雌性犬相比，未绝育雄性犬的血清25-羟基维生素D浓度明显更高。与绝育雌犬相比，未绝育雌犬的25-羟基维生素D血清浓度略高，但并不显著。这些发现表明，性激素影响25-羟基维生素D血清浓度（男性性激素比女性性激素影响更大），或者是性别和绝育对食物摄入量有影响。

虽然维生素D是一种脂溶性激素，可以在脂肪组织中分布和储存，但肥胖对血清25-羟基维生素D浓度没有显著影响。在对犬和猫的血清25-羟基维生素D浓度研究评估时，对照组的差异在犬中为9.5-249 ng/mL，在猫中为14.9-83.1 ng/mL，而在患病动物中，血清25-羟基维生素D浓度分别在0-151ng/mL和1.7-97.1ng/mL之间变化。在人类医学中，超过20ng/mL的水平被认为是足够的，但在疾病的状态下75-90ng/mL可能预示着更好的结果。根据目前的研究，在犬中25-羟基维生素D浓度为100-120 ng/mL时被认为是抑制PTH分泌的最低浓度，这意味着许多犬在摄入均衡的饮食后仍缺乏维生素D。遗憾的是，本研究没有测定骨化三醇、24,25DHCC和1,24,25THCC的水平，因此很难得出强有力的结论。同样，最佳的猫血清25-羟基维生素D浓度还尚未确定。

3.维生素D水平与疾病的关系 

（1）维生素D与慢性肾病

在患有急性肾功能衰竭和慢性肾病（CKD）的犬中观察到骨化三醇和25-羟基维生素D的浓度较低。此外，在患有慢性肾病IRIS3期和4期的犬中，发现骨化三醇、25-羟基维生素D和24,25DHCC浓度显著降低。

由于1-α羟化酶主要在肾脏中表达，肾脏疾病可能导致骨化三醇的合成减少。此外，由于肾排出减少，有效肾单位减少，增加了血清磷，从而促进了FGF-23并抑制1-α-羟化酶活性。

PTH浓度的增加导致1-α-羟化酶的活性上调，这通常会增加骨化三醇的产生，然而由于有效肾单位的逐渐缺失，尽管PTH水平升高，但1-α-羟化酶活性仍然很低，最终导致继发性甲状旁腺功能亢进。低骨化三醇加上肾脏中维生素D代谢物的损失增加，可以解释为什么维生素D代谢物浓度较低（25-羟基维生素D、骨化三醇和24,25DHCC）仅在慢性肾病IRIS 3期和4期被检测到，而不是在早期。

内吞性受体巨蛋白结合25-羟基维生素D进入肾脏近端小管。在与巨蛋白受体结合后，25-羟基维生素D可以羟基化形成骨化三醇，或者可以重新进入循环以维持血清25-羟基维生素D浓度。在肾脏疾病中，巨蛋白表达降低导致25-羟基维生素D和骨化三醇浓度降低。当25-羟基维生素D浓度降低，紧接着骨化三醇形成减少，由于巨蛋白表达降低，更多的维生素D代谢物将通过尿液流失。

此外，巨蛋白表达降低与蛋白尿有关。肾脏疾病中较低的25-羟基维生素D浓度也可能是由于饮食不足导致维生素D摄入减少，或由于食欲下降、呕吐或腹泻导致摄入减少所致。 

（2）维生素D与胃肠道疾病

在患有慢性肠病（CE）和低白蛋白血症的犬以及患有慢性肠病或肠道小细胞淋巴瘤的猫中的25-羟基维生素D浓度较低。此外，25-羟基维生素D浓度低与患蛋白质丢失性肠病的犬的全身炎症有关，且预后不良。

由于食欲下降或吸收不良导致的食物摄入减少被认为是导致患有慢性肠病的犬猫维生素D水平降低的因素。作为肠肝循环的一部分，肠上皮的炎症会损害食源性维生素D的吸收和25-羟基维生素D的再吸收，但这在犬身上没有得到证实。

维生素D的信号通路对肠粘膜屏障的维护具有重要作用。这种屏障对于防止病原微生物的侵入至关重要，因为病原微生物会引发免疫反应，最终导致慢性炎症。在患有慢性肠病的人类患者中，肠上皮中的维生素D受体数量减少，这表明胃肠道健康与维生素D受体表达和功能之间可能存在相关性。然而，这并没有在犬身上得到证实。维生素D还有助于维持正常的肠道微生物群，因为骨化三醇可以通过诱导抗菌肽（AMPs）来增强抗菌活性。

（3）维生素D与心血管疾病

低维生素D状态与人类和犬的心血管疾病有关。与慢性瓣膜性心脏病（CVHD）B1期犬相比，患有慢性瓣膜性心脏病B2期和C/D期（针对犬慢性瓣膜性心脏病ACVIM共识分类系统）的犬体内的25-羟基维生素D浓度明显更低，患有慢性心力衰竭（CHF）的犬体内的25-羟基维生素D浓度显著低于健康犬。低25-羟基维生素D浓度也与慢性心力衰竭犬的不良预后相关。目前还没有发表的关于猫维生素D相关的心血管疾病的研究。

骨化三醇可以激活心肌细胞中的电压依赖性钙离子通道，改善心肌的收缩力。骨化三醇对心脏的其他保护作用包括抑制甲状旁腺素和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（肾素-血管紧张素-醛固酮系统）活性、降低心钠素表达、以及直接或间接（由于甲状旁腺素抑制）抑制心肌肥大。此外，维生素D可提高内皮功能，血清25-羟基维生素D浓度与血流介导的肱动脉扩张呈正相关，因此维生素D可延缓冠状动脉疾病的进展。

（4）维生素D与免疫功能和传染病

在患有免疫介导疾病的犬中发现25-羟基维生素D和骨化三醇的浓度较低，如免疫介导的血小板减少症、免疫介导的多关节炎和免疫介导的溶血性贫血。此外，与中性粒细胞浓度正常的住院猫相比，患中性粒细胞增多症的住院猫的25-羟基维生素D水平更低。一项对重症犬血液进行的体外研究表明，骨化三醇通过抑制肿瘤坏死因子-α（一种促炎细胞因子）的产生和增强白细胞介素（IL）-10（一种抗炎细胞因子）的产生而发挥抗炎作用。

各种病原微生物和寄生虫的存在与维生素D水平的关系也有研究报道。与健康猫相比，患有猫免疫缺陷病毒（FIV）和分枝杆菌病的猫体内的25-羟基维生素D浓度显著降低；与健康犬相比，患有芽生菌病、巴贝斯虫病、利什曼病和neoplastic spirocercosis的犬体内的25-羟基维生素D浓度显著降低。

对于低浓度的25-羟基维生素D与细菌感染之间关系的可能解释是抗菌肽（AMPs）表达的降低。另一种解释可能是巨噬细胞的分化和成熟的减少。相反，在合成骨化三醇过程中25-羟基维生素D的用量增加，可能是患感染性或自身免疫性疾病过程中25-羟基维生素D水平较低的原因。

（5）维生素D与癌症和其他疾病的关系

维生素D水平不仅与骨代谢相关的肿瘤（如骨肉瘤）有关，还与其他肿瘤有关。在患有肥大细胞瘤（MCT）和脾血管瘤的犬中发现其血清中的25-羟基维生素D浓度较低。在患有癌症的犬中，血清中的25-羟基维生素D浓度随着血清钙浓度的增加而增加。而健康的犬则表现出相反的结果，这表明癌症患宠的维生素D代谢发生了改变，而血清中钙浓度也与这种变化有关。

肝病患者的维生素D水平也发生了变化。肝脏是维生素D代谢的重要组成部分，因为胆钙化醇（维生素D3）是在肝脏中经羟基化进而形成的25-羟基维生素D。肝功能受损会影响维生素D代谢，导致血清中25-羟基维生素D的浓度降低。患有胆汁淤积性肝病的猫和患有慢性肝病的犬体内的25-羟基维生素D浓度也较低。

此外，在患有急性胰腺炎的犬中发现血清25-羟基维生素D浓度较低。在人类中发现CYP24A1表达，也称为24-羟化酶，与慢性胰腺炎患者的维生素D受体表达相关。患有胰腺炎的犬体内24,25DHCC水平升高可能是25-羟基维生素D降低所导致的，这一推测仍有待考察。

最后，维生素D水平与死亡率的关系。25-羟基维生素D浓度低与住院犬猫的预后不良之间存在相关性。然而，住院患宠的维生素D水平下降可能是由影响维生素D代谢的诸多因素引起的，例如摄入减少或吸收不良；免疫功能降低；肝或肾功能下降。这些都会影响25-羟基维生素D和骨化三醇的合成，进而影响预后。

4.补充维生素D的作用

了解哪种代谢物对补充维生素D最有效是很重要。最近的研究表明，补充维生素D通常是无效的。提高人类和犬血清中25-羟基维生素D浓度方面，补充25-羟基维生素D比补充维生素D更有效。维生素D的含量必须比25-羟基维生素D高10倍才能获得类似的效果。大多数宠物食品成分含有维生素D2或D3，但不含其他代谢物。对于猫来说，确定产品是否含有维生素D2或维生素D3很重要，因为维生素D3对它们更有效。

（1）肾脏疾病中的维生素D补充

在肾脏疾病中，与骨化三醇相比，补充维生素D或25-羟基维生素D的效果较差，因为1-α-羟化酶活性降低导致骨化三醇合成受损。在患有CKD的犬和猫中补充骨化三醇有几种有益的效果。骨化三醇通过抑制肾素基因的表达和维生素D受体的激活来抑制甲状旁腺素和肾素-血管紧张素-醛固酮系统。骨化三醇还可以减少足细胞的损伤和损失，这可能是通过增加肾病蛋白和肾母细胞瘤抑制基因1（WT1）的蛋白表达来发挥作用的。此外，骨化三醇通过减少转化生长因子-β的合成和增加抗纤维化因子来减缓CKD患者的纤维化进展。此外，骨化三醇还可以抑制肿瘤坏死因子α转化酶，该因子还参与蛋白尿、肾小球硬化、肾小管增生、单核细胞浸润和纤维化的发生机制。最后，骨化三醇疗法与食欲增加、体力活动增加和预期寿命延长有关，因为其对甲状旁腺素分泌有抑制作用。

骨化三醇疗法可用于控制肾继发性甲状旁腺功能亢进并减缓CKD的进展。对于患有慢性肾病IRIS3期和4期的犬，建议使用骨化三醇治疗，因为它们的维生素D水平较低，而一项关于37只患CKD3期和4期的犬用骨化三醇治疗的研究表明，其存活率增加与骨化三醇的使用有关。在猫中应用骨化三醇治疗的结果是好是坏尚未得到证实，尽管一项对10只患有CKD的猫展开的实验结果未能证明其血清中甲状旁腺素有所升高。

（2）胃肠道疾病中的维生素D补充

对患有胃肠疾病的犬和猫给予25-羟基维生素D或骨化三醇治疗的效果尚未确定。对克罗恩病患宠口服胆钙化醇补充剂24周后，观察到症状严重程度有所降低。一个可能的解释是骨化三醇的免疫调节作用使炎症减轻了。另一项评估患有各种胃肠疾病的人的研究表明，补充维生素D后，25-羟基维生素D水平没有升高。骨化三醇在人和大鼠回肠中可以诱导维生素D受体表达，这表明骨化三醇可以促进维生素D的吸收或影响肠道的免疫系统。

（3）心血管疾病中的维生素D补充

关于补充维生素D对犬和猫心血管系统影响的研究还没有开展。一个患有原发性甲状旁腺功能减退症和CHF的猫病例报告表明，骨化三醇可能对心血管系统有影响。这只猫接受了4周的药物和骨化三醇治疗。4周后，继续口服骨化三醇（每周两次）。一年后，患猫没有出现CHF症状，也不需要药物治疗。

（4）免疫疾病中的维生素D补充

骨化三醇抑制Th1反应，提示骨化三醇可能对处于疾病慢性期的特异性皮炎患者有益。在人类中，已经提出维生素D对免疫介导的疾病患者可能存在有益的作用，例如牛皮癣患者。用马沙骨化醇（一种维生素D3类似物）对小鼠皮肤进行局部治疗可减少皮肤炎症，这是由于调节性T细胞增加、IL-23和IL-17合成减少。

（5）癌症中维生素D的补充

一项体外研究发现口服骨化三醇可以改善对肥大细胞肿瘤化疗的效果。因为维生素D受体在犬肥大细胞肿瘤中广泛表达，所以这可能与维生素D受体的激活有关。另一种可能的解释是受体酪氨酸激酶活性降低。此外，在一项细胞毒性分析的研究中显示，骨化三醇和卡泊三醇（一种骨化三醇类似物）对多药耐药蛋白-1过表达的细胞显示出细胞毒性作用。与多药耐药相关的蛋白（p-糖蛋白、MRP1和乳腺癌耐药蛋白）相关的ATP结合转运蛋白的转运功能也受到了损害。另一项研究得到了骨化三醇和顺铂在体外抑制犬肿瘤细胞增殖时具有协同作用的结果。本研究还进行了一项非对照临床试验，结果显示静脉注射骨化三醇/顺铂对8只肿瘤大小可测的犬中的3只具有抗肿瘤作用。在人类中，一项系统的综述和荟萃分析得出结论：没有发现使用维生素D补充剂来降低癌症患者的死亡率或降低癌症发病率的支持证据。

（6）肝脏疾病中的维生素D补充

研究发现，补充维生素D可减少慢性维生素A中毒猫的炎症和纤维化。补充维生素D对犬肝脏疾病的影响还没有证据报道。

维生素D是一种重要的营养素，在骨代谢以及其他重要功能中都起着至关重要的作用。低维生素D摄入量通常与低钙摄入量同时发生，以骨骼畸形为特征，尤其是在发育期。腿部弯曲、生长迟缓、运动改变、生长板增大和骨钙化减少是最常见的临床和放射学表现。犬和猫似乎对摄入过量维生素D相当强的抵抗力，但补充骨化三醇就会导致高钙血症和肾脏疾病。早期彻底的解毒对预防永久性损伤和预后非常重要。25-羟基维生素D通常用于评估维生素D水平；然而，这只是用来反映膳食中的摄入量的一个粗略估算。

其他维生素D代谢产物，尤其是骨化三醇，提供了更多关于维生素D代谢和对靶组织影响的信息，但通常没有报道。低25-羟基维生素D水平与几种疾病之间的关系已有报道，但其潜在机制大多是理论性的，并且没有到很深入的研究。大多数证据表明了补充骨化三醇对于慢性肾病IRIS3期和4期犬的有效性，对于其他疾病，证据水平处于一个比较基础的状态。