心肾综合征

来源：练习练习再练习MJ

心肌病和慢性肾病（CKD）是老年猫常见的疾病。由于合并的心脏和肾脏功能不全会通过复杂的神经激素反馈机制加剧机体这两个系统衰竭的进程，因此同时存在心力衰竭 （HF) 和 CKD 的病患通常预后不良。

      在人类医学上，心肾综合征（CRS）这个术语传统上仅用来描述在晚期充血性心力衰竭 （CHF）时出现的肾功能下降。CRS依据病理生理学、时间范围和并存心脏和肾脏功能不全的性质被分为 5个亚型（表100-1)。1型和 2型 CRS 的病例分别患有急性和慢性心脏病，之后分别发展出现急性肾损伤或CKD。 3型和 4型 CRS病患的肾功能不全（急性恶化或CKD）先于心功能恶化出现。5型 CRS 是指由与肾脏和心脏无关的全身性疾病导致的心肾疾病。

1. 病理生理学

      CRS的病理生理学相当复杂。当肾脏功能渐进性恶化导致 HF治疗受限的时候，就应考虑心肾综合征。CRS的病因是多因素的，且涉及心脏和肾脏的双向影响。这些影响包括肾素﹣血管紧张素 ﹣醛固酮系统（renin-angiotensin-aldo-sterone system,RAAS）和交感神经系统激活、氧化应激增强、内皮系统功能不全和一氧化氮代谢缺陷（图100-1)。在慢性心肌功能障碍的病例中，长期肾脏灌注不足会引起肾功能恶化。然而，作为CKD 的原因，单纯灌注不足还不足以解释进行性的肾功能不全。多种神经内分泌机制也牵涉在内，包括血管收缩介质（肾上腺素、血管紧张素II和内皮素）、血管舒张介质（脑钠肽、一氧化氮）和炎症介质（C 反应蛋白）。其他有关的因素包括贫血，尿毒症和酸血症对心脏的有害影响，利尿相关的低血容量和 RAAS阻断引起的低血压。

2. 诊断

      在管理猫慢性 HF 的时候应该对CRS 进行监测和预估。对于正接受治疗的 HF 患猫或缓慢发展出HF的CKD患猫，若出现血清肌酐水平渐进性升高（最终引起氮质血症），则应怀疑CRS。出于医疗和预后判断的考虑，应该评估肾小球滤过率（glomerular filtration rate,GFR)，并将其纳人初始数据资料内。肌酐浓度可以作为临床上评估GFR的间接指标，但是不敏感。许多非肾性因素会影响血清肌酐水平，值得注意的是肌肉流失会导致人们出现GFR改善的错觉。单次注射碘海醇的血浆清除率也可以用来临床评估猫GFR。

      对于已经接受治疗的 HF 患猫，很难做出 CKD 的诊断。氮质血症时出现等渗尿是CKD的诊断标志，不适用于接受了利尿治疗的病例。同时，使用利尿剂的动物可能会出现轻度或中度肾前性血液尿素氮（BUN）和肌酐升高。然而，如果发现慢性 HF 患猫的 BUN 持续升高，尤其是肌酐持续升高，无论是否伴有尿比重（USG）下降，都应该警惕CRS 的潜在可能性。即使血清肌酐在正常范围内呈渐进性升高，例如处于国际肾病研究学会（IRIS) 1期、早﹣中期的 2期CKD患猫，也提示肾功能下降，因此连续评估血清肌酐浓度非常重要。CKD的其他指标包括高磷血症、低钾血症、非再生性贫血和蛋白尿。如果出现 CKD 的临床症状 （如持续的多饮和多尿、食欲减退和厌食、呕吐及体重减轻），也应该怀疑是否存在CRS。

      确诊肾脏疾病需要进行全血细胞计数、血清生化、尿液分析和尿蛋白／肌酐比的检查。还应该进行腹部超声检查以确认是否有CKD的典型结构病变（如伴有皮髓分界不清的不规则肾脏），并寻找潜在病因（如肾盂肾炎、肾结石、肿瘤和多囊肾等），针对这些疾病可能有特定的治疗方案。当 HF 患猫出现急性肾衰竭的时候，应该怀疑是否有血栓导致的肾脏梗死和肾功能急性下降。应该进行尿液培养以确认和治疗可能存在的泌尿道感染。由于高血压会降低心输出量和肾脏灌注，因此应给所有CRS 患猫测量血压。如果猫在意识清醒且安静的状态下收缩压大于150 mmHg，应该怀疑有高血压。全面的超声心动检查可以保证原发性心肌病得到最佳的治疗，并评估是否有即将发生的或潜在的栓塞风险。应进行胸部X线检查以评估HF控制的程度并根据检查结果调整治疗计划。最后，应找到并管理可发现的可逆的造成机体失代偿的原因［如摄入富含钠的零食、给予糖皮质激素和近期应激引起的急性心动过速]。

3. 治疗 

      其治疗主要是经验性的。重要的是要意识到CRS 患猫非常脆弱，任何用药和水合状态的改变都可能威胁到机体的平衡状态，还可能引起心脏或肾脏失代偿。密切监测和持续评估非常重要。表100-2总结了CRS的一般治疗方法。目标是识别该综合征，尽可能地应对和逆转慢性 HF 对肾脏的不良影响。

      治疗并存的HF和CKD的主要挑战在于平衡两个对容量需求相反的器官。治疗的目标是找到"需要变干"的 HF 和"需要水分"的 CKD之间的平衡。优先考虑主要的临床疾病和失代偿器官至关重要。必须决定是否要进行有益于血容量的治疗。不幸的是，HF 的控制方法通常与肾脏的最佳支持疗法相悖，长此以往会导致肾脏出现不良后果。由于机体存在复杂的神经激素相互作用，我们不应该假定心脏比肾脏重要，肾脏损害也会恶化心脏功能。表100-3罗列了不同CRS病例的特殊治疗方案。

⑴ 调整给药剂量

      由于CRS患猫会使用很多药物，如果可能的话，每次复诊的时候都要尽量去复查和调整用药剂量，这非常重要。总的来说，好的治疗策略是"低剂量开始并缓慢加量"，逐步增加剂量以寻求最佳的药物和给药剂量，从而使病患恢复平衡状态。应该特别关注是否有药物的相互作用，并且延长经肾脏排泄的药物的给药间隔，如阿替洛尔、普蔡洛尔和依那普利。有些药物的剂量调整至起效即可，如氨氯地平。一些患猫心力衰竭时可能还会影响肝脏对药物（如地尔硫卓）的生物转化功能。

⑵ 理想的心力衰竭治疗方法

① 血管紧张素转化酶抑制剂

      由于RAAS激活，血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂是治疗 HF 和CKD 并存的主要方法，尤其是存在高血压和／或蛋白尿时。虽然 RAAS激活在肾病早期是有益的，但长期肾脏缺血会加重肾损伤，并且可能会引起纤维化，正如在其他物种上发生的一样。对于患CKD的小动物，ACE抑制剂缓解了全身和肾小球毛细血管高压，有抗蛋白尿的作用，并且可以延缓肾小球硬化和肾小管间质病变的发展。对于患简单型 CKD 的猫，贝那普利可用于治疗蛋白尿、改善高血压的控制、延缓氮质血症的发生和发展，并且可能延长生存期。

      CRS 患猫在开始低剂量使用ACE抑制剂（贝那普利或依那普利，0.25 mg/kg,PO,q24h）之前应该谨慎地补充血容量。该剂量可以逐渐升高(0.5~1.0 mg/kg，贝那普利，q24h；依那普利，q24~48 h)，以更好地控制 HF。贝那普利仅在肝脏代谢，而依那普利既能在肝脏代谢，也能在肾脏代谢。因此对于CRS患猫，与贝那普利相比，所需的依那普利的剂量更低或用药时间间隔更长。开始ACE抑制剂的治疗会导致GFR短暂下降和 BUN 及肌酐浓度升高。发现肌酐升高或发展为肾衰时就已经在使用ACE抑制剂的猫，都仍可以持续使用ACE 抑制剂。患肾脏疾病和 HF 的猫在面临氮质血症的时候，不应该停用ACE抑制剂，通常降低药物剂量即可。对CRS患猫而言，从长远来看，使用ACE抑制剂是有益的且不会造成肾功能恶化。总而言之，血管扩张药可以通过减少全身血管阻力改善心输出量和肾血流量。

② 利尿剂

      如果CRS患猫的氮质血症不断发展加重，那么第一步应该降低呋塞米的剂量。利尿剂通过降低心输出量和肾血流量导致肾前性BUN和肌酐升高。然而，建议呋塞米的最低使用剂量不低于控制 HF 症状的最低有效剂量。应根据心脏病的类型和进程、膳食中盐的摄入量和肾脏对利尿剂的适应性，持续反复评估给药剂量。在任何逐渐降低剂量的过程中，可以通过监测宠物每日静息呼吸频率（daily resting respiratory rate, RRR）和呼吸运作情况来识别CHF复发的症状（即RRR增加和呼吸费力）。

      为确保最佳疗效，兽医在为一个 HF病患确定最佳的呋塞米用量的时候，应考虑的一个重要原则是药物剂量必须达到药物排泄的阈值速率。换句话说，单次有效剂量必须能够产生足够的尿钠排泄。如果一只猫对呋塞米5mg／次，1次／d的剂量没有反应，那么应该增加至10mg／次（1次／d、2次／d和3次／d)，而不是增加至5mg／次，2次／d。足够的尿钠排泄可以通过观察尿量的增加和USG的下降来进行粗略评估。恒速静脉输注呋塞米对犬有良好的利尿作用的，对猫可能也有类似的效果，因此在急性HF的时候应该考虑采用此方法。另一个需要谨记的重要原则是当试图快速排泄CRS患猫体液的时候，呋塞米消除组织间液（如肺水肿）的效果较消除体腔液的效果更好。对于有大量胸腔积液或腹水的病患，建议对其进行周期性穿刺，以避免过度使用利尿剂。

      利尿剂抵抗可能和HF的长期治疗有关。这是一种在达到肺水肿解除的治疗目标前，利尿反应减弱或消失的临床状态。长期使用呋塞米治疗的猫USG应该低于 1.030。高于该数值则提示依从性不足、吸收不良或利尿作用不完全或消失。导致利尿剂抵抗的因素有很多，包括利尿剂剂量不足、钠摄入过多、小肠吸收口服药物障碍、在肾单位中利尿剂不敏感位点的钠重吸收增多、肾灌注下降以及使用利尿剂后尿液过度排泄。当猫出现利尿剂抵抗时，呋塞米CRI [0.25 ~ 0.6 mg/(kg.h)，IV］通过抑制钠重吸收可以达到促进尿钠排泄的作用，其效果较PO 或IV 推注更确实。一旦容量过负荷的状态解除，大多数猫会再次对PO利尿剂有反应。

      利尿剂抵抗的一个替代策略是换一种口服髓神利尿剂。由于具有很好的生物利用度、良好的利尿作用和很长的半衰期，托拉塞米（0.1~0.3 mg/kg,q24h或分成q12h）在CRS病患中很有用。近期针对一些健康犬的研究表明，在使用呋塞米14 d后会出现利尿剂抵抗，但是使用托拉塞米不会出现此现象。已评估了托拉塞米对试验诱导的左心室肥厚患猫的效果，结果显示其效果较呋塞米强10倍。托拉塞米的药效峰值在给药后4h出现，持续12h。

      当怀疑有利尿剂抵抗或呋塞米剂量需要减少的时候，双重利尿剂联合治疗是一种选择。联合治疗通过作用于肾单位内多个位点来增强利尿作用。螺内酯（1~2 mg/kg,PO,q12h）偶尔可能会引起猫可逆性的面部皮炎。根据笔者的经验，螺内酯用于肾功能不全的病例可能会引起显著的高钾血症。也可以使用噻嗪类利尿剂（如氢氯噻嗪，1~2mg/kg,PO,q12h)，但这类利尿剂的效果稍逊于髓袢利尿剂。

③ 维持血压正常：控制高血压和避免低血压

      CKD患猫常见系统性高血压。高血压会增加后负荷，进而加剧心室壁肥厚并减少心输出量和肾血流量，这使得HF的管理变得更为复杂。控制不良的高血压会加重肾损伤；因此对于CRS患猫应该进行严格的血压控制。单纯使用血管紧张素转化酶抑制剂对于CKD患猫的高血压没有效果。在治疗方案中应该加入氨氯地平（0.625~ 1.25 mg／猫,PO,q24h)，与ACE抑制剂联合使用。要常规监测病患的血压，尤其是正在使用其他降压药物的 HF 病患。最理想的情况下，CRS患猫的收缩压应该维持在100 ~ 150 mmHg。

④ 增加心输出量

      尚不清楚正性肌力药物对CRS患猫的作用。大多数猫都是因HCM而导致的HF，而HCM是一种主要表现为舒张功能不全的疾病。但是在晚期HF和CKD病例中，正性肌力药物在改善肾血流量和氮质血症方面有一定的帮助。使用匹莫苯丹可以增加心输出量，改善肾血流量，也许还能够减少利尿剂的使用剂量。但是对于阻塞性HCM患猫（如有中度到重度二尖瓣收缩期前向运动的病例），它的使用仍存在争议。虽然匹莫苯丹尚未被批准用于猫，但也已经给多只终末期CRS患猫使用过该药物(0.25 mg/kg,PO,q12h或1.25 mg／猫，q12h)，并改善了氮质血症、行为和食欲。以上方面还需要进一步研究，因为有报道指出HF患犬经匹莫苯丹治疗后，BUN呈小幅度但有意义的升高。

⑤ 改善肾脏功能的疗法

a. 食物

      合理的食疗在管理CRS病例中是必不可少的，并且必须考虑到心脏和肾脏功能不全的营养需求。在HF病例中，即使使用了足够的利尿剂，摄入高钠仍可以阻止纯水丢失。因此 CRS 患猫应该摄入钠含量不高于0.25% ~ 0.33％干物质成分的日粮。对于伴有严重或渐进性HF的CRS患猫，有时需要更加严格的钠限制。可以给患猫提供蒸馏水或低钠瓶装水以供饮用。应该避免饲喂高钠含量的零食。

      IRIS分期为2~4期的CKD患猫建议进行饮食调整。除了减少蛋白质和磷以外，猫CKD处方粮通常在很多方面和普通日粮都不同，并且有益于HF。这些改变包括减少钠含量（减少利尿剂需要量）、增加维生素B含量、提高能量密度、调节酸碱平衡，补充钾和ω-3多不饱和脂肪酸（PUFAs)。应根据个体CRS患猫的情况制定逐步限制蛋白质的方案。为了避免心源性恶病质，充足的高质量高生物利用率的蛋白质对HF病患很重要。对于肾功能不全的动物，应该在不加重氮质血症的情况下给予最高水平的蛋白质。

b. ω-3多不饱和脂肪酸

      ω-3 PUFAs对心脏和肾脏都有很多好处。日粮中补充ω-3 PUFAs或许能够保护早期肾病病患的肾脏。在一项实验诱发肾病的研究中，与饲喂低ω-3 PUFAs日粮的对照组相比，饲喂ω-3PUFAs补充剂的犬肾脏结构性病变更轻微、尿蛋白更少且GFR保留更多。一项针对肾脏处方粮效果的回顾性研究表明，饲喂高ω-3 PUFAs含量日粮的CKD 患猫存活率更高。

      ω-3脂肪酸对心脏病动物也有益。一项针对HF患犬的研究显示，补充鱼油会减少细胞因子的产生，并改善恶病质和食欲。虽然目前尚无研究可证明鱼油对CRS患猫确实有这些作用，但ω-3 PUFAs可以按以下推荐量给予：二十碳五烯酸40mg/kg,PO,q24 h；二十二碳六烯酸25 mg/kg, PO, q24 h。

c. 液体治疗

      对于血容量不足的CRS病患，静脉输液是减轻尿毒症不可或缺的（如改善肾血流量和促进尿钠排泄），但可能加重CHF。因此，在给予液体的时候主要关注的是何时达到容量平衡并避免容量过负荷。一个较好的策略是使用平衡液（如乳酸林格液）缓慢纠正脱水，随后改用低钠维持液（如0.45％生理盐水﹣2.5％葡萄糖）进一步减轻氮质血症。恒速输液较 IV 推注更好，并且输液速度和输液量必须根据不同个体决定。监测病患体重是一个决定如何调整输液速度的简单办法。如果在听诊时发现一只患有心脏病的猫出现了之前没有的奔马律或者发现呼吸频率和／或心率进一步加快，则提示其即将发生或已经存在CHF，需要立即降低输液速度。

      也可以使用床旁心脏超声检查去评估左心房的大小并指导输液速度。严重氮质血症且左心房大小正常的猫可以较好地耐受谨慎的静脉输液。相反，如果心脏超声显示左心房显著增大伴有肺静脉扩张，那么静脉输液可能会引起或加重肺水肿，而氮质血症的减轻也许可以通过使用正性肌力药物和血管扩张药控制心输出量来实现。心脏超声检查对评估积液很有用。监测CRS病患发生CHF风险的金标准仍然是通过肺动脉导管评估肺毛细血管楔压。

      很多心脏病专家都考虑采用皮下注射（SC）途径进行补液，与静脉输液相比皮下注射吸收更慢，因此可能不会加重CHF 症状。皮下输液可以纠正 CKD 患猫的脱水和氮质血症。该策略对CRS患猫也有帮助，但皮下输液和静脉补液一样，最后都会增加血容量且构成心脏失代偿的风险。一般不建议同时补充液体和使用利尿剂。对一只有氮质血症的CRS患猫，在进行皮下补液之前应该试图减少利尿剂的剂量。IRIS 3~4期且心脏功能正常的CKD患猫，通常每 24~72h 可以接受75~100 mL／猫的平衡液（如乳酸林格液）或者最多60 mL/(kg·d）的平衡液。对于危重的CRS 患猫，建议从更低的液量（30mL／猫，q48h）开始，如果对于尿毒症的治疗效果不理想，可以谨慎地将液量增加至50mL／猫，q48h；如果有进一步需求且病患能耐受，可以增加至50mL／猫，q24 h。应持续评估病患的水合状态、尿毒症症状和肾脏功能，并根据评估结果调整液体治疗方案。

      放置饲管并经饲管给水是另一种选择；这个方法的另一个好处是能为食欲下降或食欲废绝的病患改善营养状态提供途径。口服补液（如除了及时更换水盆中的水之外，还可以使用水喷泉或缓慢滴水的水龙头）是另一个简单但经常被忽视的用于改善CKD患猫水合状态的途径 。

      还应该密切监测CRS病患的电解质状态，尤其是钾离子。低钾血症在 CKD 患猫上很常见，并且在使用呋塞米管理 CRS 时会加重。由于红头管是促凝管，凝血时激活的血小板会释放钾离子从而掩盖低钾血症，因此最好使用肝素抗凝管（绿头管）内的血液样本检测钾离子。低钾血症会导致肌无力和厌食，并引起室性心动过速和对一些抗心律失常的药物（如利多卡因）的不应性。低钾血症可以经液体治疗来纠正［氯化钾0.05~ 0.5mEq/(kg.h)]或通过口服补充（柠檬酸钾40~75 mg/kg,q12h ;或葡萄糖酸钾1~4mEq,q24h)。

      镁离子和钾离子类似，在维持静息膜电位和调节心肌细胞离子转运中有重要作用。低镁血症会增加心律失常的风险，加重其严重程度。利尿剂会增加低镁血症的风险，而ACE抑制剂和螺内酯会引起高镁血症。报道称，与镁离子正常的猫相比，镁离子异常的重症病例住院时间更长，而且死亡或被实施安乐死的概率更高。通过CRI硫酸镁［0.01~0.04 mEq/(kg.h),IV］可以纠正猫的低镁血症。

      肾脏替代疗法，如血液透析或超滤法，可以提高终末期CRS患猫的存活率和生活质量。但肾脏替代疗法的实用性、可行性和花费是限制很多猫主人选择该方案的因素。

d. 管理贫血 

      当存在心脏病的时候，纠正贫血可以降低心律失常的风险并改善组织供氧。贫血在 CKD 患猫中相对常见，致病机制包括慢性疾病性贫血、促红细胞生成素（EPO）生成减少、日粮蛋白摄入不足以生成正常量的血红蛋白或氮质血症介导的红细胞破坏。  人的晚期HF，贫血可能是继发于红细胞生成缺陷，这是提示预后更差的独立风险因素。研究表明 HF 患犬较健康对照组犬的血细胞比容更低。

      心脏 EPO 受体的激活可以保护心肌细胞远离凋亡、炎症和纤维化；给贫血的CRS 患者补充EPO 可以改善心脏功能。在CRS患猫中，严重的贫血（血细胞比容低于 17% ~ 20%）可以通过补充 EPO或使用达贝泊汀进行纠正。建议在给CRS患猫输血的时候进行密切监护，因为输血可能会引起容量过负荷和CHF。对于贫血的CRS患猫，应该考虑是否有慢性胃肠道失血，并使用质子泵抑制剂（如奥美拉唑）、H₂受体拮抗剂（如法莫替丁）或胃肠道屏障保护剂（如硫糖铝）进行治疗。

4. 预后

      与患有HF 或CKD单一疾病的病患相比，同时患HF和 CKD 的病患预后会更差。人HF患者中，肾脏功能不全和高死亡率密切相关。人HF患者发生肾衰的负性预后因子包括老龄、低心输出量、肌酐浓度基础值升高、肌酐浓度渐进性升高、高血压、利尿剂治疗和钙通道阻断剂治疗。一项关于HCM患猫的研究表明，氮质血症与猫的年龄增加、体重减轻和收缩压升高有关。虽然 HF 患猫的肾功能可能会在数月内维持稳定，但一旦CRS发生，则会导致其频繁住院，难以维持较好的生活质量并最终被实施安乐死。治疗策略主要针对提高CRS患猫的生活质量。