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匹莫苯丹在梗阻性和非梗阻性心肌病中的安全性和耐受性的回顾性评估

2020-10-10 4433 返回列表

匹莫苯丹是一种正性肌力药(钙敏化剂)和血管扩张剂(磷酸二酯酶III抑制剂)的组合,已成为晚期心脏病犬的护理标准。

在CHF猫中,对匹莫苯的标签外使用尚无共识。猫的CHF的最常见原因是肥厚型心肌病(HCM),这是一种主要是舒张功能障碍的疾病,对于正性肌力药物的治疗可能与直觉相反。在肥厚型梗阻性心肌病(HOCM)猫,匹莫苯单认为是禁忌的,因为增加的收缩性可能恶化动态左心室(LV)流出道梗阻(OTO)的程度。然而,双心室纵向收缩功能障碍是HCM猫的特征,提示正性肌力可以带来治疗益处。在患有HCM的猫中使用匹莫苯丹的其他潜在辅助益处包括正向性心输出量,改善的左心房(LA)功能,平衡的血管舒张,增加的肾血流量以及辅助的抗细胞因子和抗血小板作用。

关于匹莫苯单抗在猫中的安全性和有效性的公开文献相对较少,特别是在OTO的猫亚群中。

最近,一项回顾性病例对照研究对54例CHF和收缩压正常的猫进行了研究,其中包括5例HOMC,它们接受了匹莫苯丹的治疗,但均无不良反应。随后对82名患有CHF的猫进行匹莫苯丹的安慰剂对照前瞻性研究,包括27只HOCM猫,其中没有一只对匹莫苯丹有不良影响。在涉及13例患有家族性HCM或HOCM的研究定居猫的实验室环境中,与安慰剂相比,单次口服匹莫苯单抗不会增加LV流出速度或LV OTO的可能性,挑战了匹莫本丹会使HOCM猫恶化OTO的特殊担忧。

根据公开的证据和临床经验,一些兽医,无论是否存在OTO,目前都将对猫咪使用匹莫苯作为CHF常规治疗的一部分。其他心脏病专家仍然担心匹莫苯在患有OTO的猫中的安全性,特别是考虑到已发表的研究中HOCM接受匹莫苯的猫总数很少。

研究目的
Autumn

本研究的目的是描述对患有心肌病和CHF的猫服用匹莫苯的安全性和耐受性,特别是比较阻塞性和非阻塞性疾病的猫的结果。我们假设在患有CHF的猫中对匹莫苯有良好的耐受性,在有或没有OTO的猫之间,不良反应的发生率没有差异。


实验动物

实验方法




实验动物

260只患有CHF的猫(57只患有OTO,203只患有非阻塞性疾病)。

实验方法

回顾性病历审查。使用2样本t检验,Wilcoxon秩和检验和Fisher精确检验对各组进行比较



实验结果

与患有非阻塞性心肌病的猫相比,患有OTO的猫更年轻,更容易出现心脏杂音,更可能表现为CHF为肺水肿,并且更少出现胸腔积液


怀疑与服用匹莫苯丹有关的不良反应发生在12/260只猫,包括非阻塞性心肌病的11/203只猫和OTO的1/57只猫


由于不良反应,停用匹莫苯单为4/260只猫,3例非阻塞性疾病和1例OTO在任何一只猫中,未检测到服用匹莫苯丹后的急性不良血流动力学影响。

讨论与临床意义
Autumn
01
这项研究报告了匹莫苯单胺治疗CHF的回顾性结果在一大批猫中(n = 260),其中包括一大批患有OTO的猫(n = 57)。在该猫样本中,匹莫苯丹是安全且耐受性良好的,阻塞性和非阻塞性动物之间没有差异。这些发现支持了我们的假设,并增加了现有的文献,证明匹莫苯对CHF的猫具有良好的耐受性,无论是否存在OTO。这些结果进一步表明,可以在没有超声心动图明确的表型心脏病诊断的情况下安全地给予匹莫苯丹作为CHF治疗。
02
该猫样本中报告的最常见的不良反应是低氧/厌食(2.7%)和呕吐(2.3%)。在研究期间报告的不良反应的发生率和类型与在猫中使用匹莫苯丹的其他回顾性研究相似。5/170(2.9%)接受匹莫苯的猫的不良反应被描述为异常躁动(n = 2),厌食(1),呕吐(1)和便秘(1)。该研究包括4只动态LV OTO的猫,其中没有一只猫显示出不良反应。另外两项回顾性研究报告,接受匹莫苯单抗的猫的样本有不良影响
03
在另一项先前对27只接受匹莫苯的猫的研究中,有1只猫(4%)LV OTO有不良反应。这只猫被诊断出患有复杂的先天性心脏病(二尖瓣发育不良和室间隔缺损),包括二尖瓣的收缩前运动,据报道,单只猫一次经历了急性低血压(收缩压60 mmHg)和心动过速(240 bpm)匹莫苯丹PO的剂量。在本研究中,没有报告称口服匹莫苯丹后猫会出现急性血液动力学不良反应或出现低血压的临床体征。一只患有HOCM的猫由于在首次住院和接受CHF治疗后的常规随访中发现亚临床低血压而停用匹莫苯丹。这只猫还接受速尿和依那普利治疗,所有药物同时开始使用。在进行低血压诊断时,依那普利和匹莫苯均停用,并减少速尿剂量。因此,很难知道这种情况下的亚临床低血压是否与匹莫苯单抗相比其他药物治疗有关。本研究表明阻塞性和非阻塞性心脏病的猫之间的不良反应发生率没有差异,也没有证据表明匹莫苯丹对OTO的临床相关恶化。
04
在本研究中,两只未曾记录有心律不齐的猫在服用匹莫苯后被诊断为室性异位。但是,诊断性心律评估不规范,在任何猫中都没有进行动态心电图监测,因此很难排除在这些情况下室性异位早于匹莫苯治疗的可能性。根据一项临床试验表明,匹莫苯但尚未在美国被标记为可用于人类心脏病,该临床试验表明与安慰剂相比,匹莫苯的死亡增加,并且对匹莫苯有致心律失常作用的担忧。然而,基于Holter的研究未能证明对小型犬具有心律失常作用。
05
这项研究中使用的匹莫苯的剂量(每只猫通常为1.25 mg q12h;该研究中每日初始总日剂量的中位数为0.55 mg / kg /天)接近狗的匹莫苯的推荐标签剂量(0.25-0.3 mg / kg) PO q12h;每日总剂量0.5-0.6 mg / kg /天)。在健康猫体内对匹莫苯丹的药代动力学研究表明,与狗相比,匹莫苯丹具有更高的最大血浆血浆浓度和更长的消除半衰期,但转化为活性代谢产物O- desmethylpimobendan却减少因此,尽管匹莫苯的理想剂量在猫中仍然未知,但鉴于现有的药代动力学和药效学数据,犬剂量的使用似乎是合理的。在本研究中,匹莫苯旦的剂量增加了约三分之一的猫(中位最终剂量为0.61 mg / kg /天),但未报告与剂量增加有关的不良影响。
06
尽管这项研究的重点是匹莫苯的安全性和耐受性,但该数据还提供了一大批患有CHF的猫的临床和结果数据。总体人口统计数据与先前对猫的HCM研究相似。在梗阻组和非梗阻组之间唯一的临床或体格检查变量是,患有OTO的猫较年轻,更有可能出现心脏杂音,而心律不齐的可能性较小。在超声心动图上,患有OTO的猫的LV肥大更严重,LV管腔尺寸更小,LV分数缩短值更高。考虑到每种疾病表型的定义以及动态肥大的猫更容易发生动态LV OTO,尤其是肥大发生在基底室间隔的区域时,这些差异都是合乎逻辑的。患有OTO的猫的年龄可以由两个因素来解释:患有OTO的猫可能由于存在心脏杂音而被诊断出患有心脏病。患有高血压或甲亢的继发性HCM表型的老年猫通常是非阻塞性的。两组之间的其他临床和超声心动图变量,包括心率,呼吸频率,疾驰声,肾值,LA大小和ATE的存在没有差异。
07
阻塞性和非阻塞性组的CHF表现有所不同,其中OTO猫更容易出现肺水肿,非阻塞猫更容易出现胸腔积液。众所周知,患有结构性心脏病的猫主要是表型在左侧,可以发展为肺水肿和/或胸腔积液。一些研究已经报道在猫不同表现CHF的相对频率,报告胸腔积液发生率在51%至79%之间,肺水肿发生率在49%至85%之间;但是,这些研究并未通过心脏病诊断或存在OTO来区分CHF的表现。之前的两项回顾性研究表明,某些超声心动图特征可预测患有CHF的猫的胸腔积液,包括右心室大小增加,LA功能降低以及LV和右心室纵向收缩功能降低。这些研究未报告是否存在OTO与胸腔积液或这些预测性超声心动图检查有关。本回顾性研究未评估LA功能,右心尺寸和纵向收缩功能。因此,不可能知道OTO的存在是否独立预测胸腔积液。需要进行进一步的研究以探讨OTO与肺水肿(或非阻塞性疾病和胸腔积液)之间的关联是真正的病因,还是仅仅是存在或不存在OTO与其他超声心动图测量之间的相关性。
08
在这项研究中,开始服用匹莫苯后的中位生存时间(151天)与接受其他方式对匹莫苯的猫进行各种心肌病的回顾性研究相当,以前的报道中位生存时间为49到167天。这些调查之间的直接比较复杂的,因为这些研究入选猫变量数与被认为预后不良心肌病(特别是DCM和RCM)。在考虑仅与伯HCM或HOCM,平均存活时间在本研究中(271天)猫比涉及猫一些以前的报告没有与匹莫苯治疗的高(92-194天),但低于一小批27只经过匹莫苯丹处理的猫(626天)的猫。同样,鉴于CHF纳入标准和辅助治疗的差异,这些回顾性研究之间的直接比较固有地具有挑战性。从这项研究中不能得出有关匹莫苯丹功效或生存益处的任何结论。
09
与非阻塞性疾病(中位生存144天)相比,患有OTO的猫的中位生存时间在数值上更高(中位生存208天),但是这种差异在统计学上并不显着。
10

本报告的一个有趣发现是,在患有CHF的猫中,氮质血症和慢性肾脏疾病的临床相关性。CHF诊断时和最终随访时的肌酐中值(1.7 mg / dL)和最终随访时(1.8 mg / dL)表明该研究中的“典型”猫患有IRIS II期慢性肾脏疾病。并发性肾脏疾病在许多情况下会影响治疗和结果:在研究过程中的某些时候,有27%的猫的呋塞米剂量有所减少,这通常是由于氮质血症恶化所致。在因难治性CHF安乐死的猫中,有16%的氮缺乏症限制了速尿的进一步剂量升高,在本研究中,因非心脏疾病死亡的猫中,有26%的人对肾脏疾病(急性或慢性)安乐死。确实,多变量生存分析表明,最终的BUN和IRIS III期慢性肾脏疾病是全因死亡的独立预测因子,而最初的肌酐可预测心源性死亡。这些发现强调了心血管-肾轴疾病的作用在猫的CHF管理中占重要作用





总之


这项研究的结果表明,在大量患有继发于各种潜在心脏病表型的CHF的猫中,匹莫苯丹是安全的,并且具有良好的耐受性,对阻塞性猫的不良反应风险没有增加。需要进一步的长期前瞻性研究来确定匹莫苯对CHF猫的生活质量和生存的潜在影响。


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