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近年来，抗体药物的接连上市和重磅销售引发国内外抗体类生物治疗药物的研发热潮。完善的质控标准是抗体药物批准上市的必要条件，而生物活性（Drug Potency）是确保抗体类药物有效性的重要质控指标。
对此，柏思荟于5月29日-30日在上海为大家准备了一场为期两天的第二届《抗体药活性分析研讨会》（Bioassay Program），活动有幸邀请到宜明昂科创始人兼董事长田文志博士、南京传奇分析方法高级总监蒋忻坡博士以及奕安济世分析科学质量控制及工艺&产品运营副总裁施立明博士，为大家从生物学功能机制及抗体药物机制方面，对生物学方法进行展开讲解。
在此之前，田文志博士受邀与我们柏思荟进行了一期深度对话，向大家分享他在新药研发领域的创业心得。
宜明昂科田文志博士
田博士于1987年获得河南医科大学的本科学位，1990年获得该校肿瘤免疫学硕士学位，1990年至1993年在该校微生物学与免疫学专业助教, 1995年10月至1997年10月在瑞典卡罗林斯卡研究院从事自身免疫病发病机理的研究, 1997年10月至2001年3月在美国纽约大学医学院北岸医院分子免疫研究室继续博士后深造, 2001年4月至 2005年6月在康奈尔大学医学院从事B细胞功能研究, 2005年7月至2005年12月短暂回国工作,任职于深圳一家艾滋病疫苗公司的技术总裁, 2006年1月至2011年4月在美国一家抗体公司(ImClone Systems) 任职药物研发科学家，从事治疗性单克隆抗 体药物的研究开发，所承担的项目已获得两个美国FDA的临床试验批文（IND）。2011年4月，田博士海外辞职回国，在上海张江科技园区创办了华博生物医药技术（上海）有限公司，任职该公司总经理及技术总裁。2015年4月离开华博，并于6月份创立宜明昂科生物医药技术（上海）有限公司。回国9年以来，田博士已将5个新药项目开发至临床试验阶段，其中4项已开展临床试验。
问题1:
田博士从出国留学到回国创业，在新药研发领域从业数十年，在创立并带领宜明昂科发展的5年时间里，公司也是有了相当的成绩，前不久宜明昂科刚刚完成了8900万美元的C轮融资。在创业历程中，您有什么感悟或者心得，可以分享给同在创业或发展中的小伙伴们吗？
田博士：一直以来，我都将自己的创业经验总结为“DPDP”。首先要有Dream（梦想），想好自己要做的是什么，有一个确切的规划和目标，并且任何困难无法阻止你去完成它。其次要有Passion（热情），一想到梦想就热血沸腾，有冲劲有干劲。接下来就是Determination（决断力）和Persistence（坚持），在实现梦想的过程中，遇到问题需要做决定时，要果断做出决策，并朝着目标坚持下去。另外，在这个过程中，需要思考核心竞争力是什么，“没有金刚钻，不揽瓷器活”。这是我带领宜明昂科走到现在所感悟的，希望能与大家共勉。
在团队带领以及新药研发过程中，您认为哪些问题是比较难克服的？能否分享一下相关经验或见解呢？
田博士：在团队带领方面，宜明昂科作为新药研发公司，最主要是围绕新药研发去建立研发团队。研发团队的选择与公司设定的研发目标和方向密切相关。在人才选择时，首先需要考虑他对研发的目标或方向是否感兴趣；其次是执行力和积极性，是否能够推动研发项目向成功的方向发展，这需要多方面的考察，因为我是新药研发出身，这方面一般都是亲自面试。面试通过后，根据他的特长以及能力，给到一个相对宽松的发挥空间去推进研发项目，通过例会的方式，团队内相互合作并自我判断，尊重每个想法和见解，秉承“人才第一，知识第一，技术第一，质量第一”的团队理念。这是我一手培养团队的方式。
在新药研发方面，需要涉及到靶点选择问题，这是一个非常大的考验。团队的知识层面以及对靶点的深度理解非常重要。坦率讲，国内新药研发，尤其是新靶点的选择，还是在跟风国外，我不能说这样做就完全不对，而是要团队有自己独特的研究和判断，判断该靶点是否真的有开发价值，否则一旦国外相关研究宣布失败或终止临床，很大程度上便意味着该靶点的失败，导致国内做相关靶点的企业将面临巨大的损失。所以团队对肿瘤靶点生物学、免疫学的深入研究、洞见以及选择非常重要。
我在国外一直做抗体药新药研发，对某些靶点研究相对比较深入，比如宜明昂科做的CD47。2015年公司成立选择做CD47时，国内外还没有多少人做相关靶点的开发。同年，美国新成立的Forty Seven公司以CD47命名的，2016年2月，该公司宣布完成7500万美元的融资，用于开发CD47的抗体，那时CD47的相关研究开始逐渐热起来。实际上宜明昂科在2015年6月公司注册之前，就开始做了CD47的研究。2010年我在美国工作时，就针对该靶点写了一个开发方案，当时获得认可，于是开始了相关药物的开发。到目前为止，宜明昂科创立5年多的时间，以CD47为基础开发的靶向药物已经相当丰富。
从新药研发角度来讲，如果要确保成功的概率，或者说少走弯路，一定要自己去了解靶点相关的所有的肿瘤生物学、免疫学等的研究，而且必须是深入研究才可以。
此次抗体药活性分析研讨会上，田博士将以生物学功能机制（MOA）角度为大家进行展开讲解，那您认为MOA在生物制药领域的重要性主要体现在哪些方面呢？
田博士：研发团队对MOA的了解对于设计抗体分子来说尤其重要。通过对靶点生物学机制的了解，可以综合考虑靶点特性、靶点细胞分布、靶点生物学活性、以及肿瘤微环境等因素，来选择抗体IgG亚类，从而可以避害趋利，使得设计的抗体药物具有最佳疗效、最低毒副作用。
举个例子，BMS的靶向CTLA4的单抗Yervoy (ipilimumab) ，与PD-1抗体的作用机制就不太一样。PD-1抗体主要通过阻断PD-1的抑制信号，恢复效应T细胞的免疫功能，免疫检查点主要在CD8+T淋巴细胞表达，针对这类靶点绝对不能选择具有ADCC/ADCP活性的IgG亚类（比如IgG1），否则抗体会通过ADCC/ADCP将CD8+T淋巴细胞予以清除。目前，所有获批上市的PD-1抗体均为IgG4。而CTLA4类抗体免疫检查点主要在调节性T细胞（Treg细胞）表达，则应选择IgG1抗体，从而通过ADCC/ADCP将肿瘤微环境中高表达CTLA-4的Treg细胞予以清除，剩余空间留给CD8+T淋巴细胞。如果这时候将CTLA-4抗体与PD-1抗体联合，则会达到最佳协同治疗效果。比如PD-1疗法Opdivo与CTLA-4疗法Yervoy联合用药，已分别于2015年、2018年、2020年获得FDA批准，用于晚期黑色素瘤、肾癌、大肠癌、肝癌、非小细胞肺癌、及胸膜间皮瘤等多种癌症的治疗。
所以，这也是为什么新药研发前期阶段做好了，就可以卖一个很好价钱的原因，因为一个靶点的MOA是非常复杂的，前期工作做好就等于成功了一半。
田博士：从宜明昂科以及同类靶点公司的数据来看，我一直认为CD47会是下一个PD-1。CD47靶点药物可以解决PD-1所面临的问题，比如PD-1反应性的整体获益性为25-30%，治疗一段时间后会产生耐药性，这主要原因是由于PD-1对应的免疫细胞是T淋巴细胞，T淋巴细胞在肿瘤微环境中的含量一般比较少，另外还存在一些不含免疫细胞的“冷肿瘤”就更难对付了。而CD47这条通路对应的免疫细胞是巨噬细胞：（1）巨噬细胞在肿瘤微环境中的含量通常是T细胞的两倍，更好的发挥对肿瘤的吞噬作用（2）当巨噬细胞被激活后，会释放大量的趋化因子，这类因子可以诱导T细胞到肿瘤微环境中，有助于肿瘤从“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”（3）巨噬细胞是一个职业性的抗原递呈细胞，它主动攻击肿瘤以后，又能够将肿瘤抗原递呈给T细胞，从而发挥持续性的抗肿瘤免疫放大效应。这三点就使得CD47靶点通路，或者说巨噬细胞相关靶点通路，会是克服 PD-1抗体所面临问题的发展前景。
田博士：宜明昂科CD47融合蛋白IMM01与CD47抗体最大的差异化就在于完全不与红细胞结合，避免了红细胞毒性的产生，另外其选用了具有强效ADCC效应的Fc段亚型IgG1，可以做到单药有效，并拓展了联合用药的范围，完全不受其它靶向抗体药IgG亚类的限制，同时对T淋巴细胞没有影响。该融合蛋白在发挥疗效上，除了抑制“别吃我”信号之外，还会激活“吃我”信号，也就是激活巨噬细胞的吞噬作用，达到更强的免疫疗效，目前其单药疾病控制率能达到50%。
问题6:
宜明昂科英文名为“immuneonco”，里面自带“免疫”这个词，公司是否仅专注于肿瘤免疫治疗方面的研究？除了重点布局的CD47这个靶点，公司在疾病领域或者疗法上是否有其他的布局呢？
田博士：宜明昂科只专注于肿瘤疾病的新药研发，包括血液肿瘤和实体肿瘤。大分子方面，除了CD47靶点，我们还开发了一系列针对新型肿瘤靶点及免疫检查点的单抗及双抗新药项目。目前进入到临床阶段的双抗项目有三个：IMM0306 (CD47xCD20)、IMM2510 (PD-L1xVEGF)、IMM2902 (CD47xHer2)，不远的将来还会有三个新的双抗陆续进入到临床研究阶段。
宜明昂科管线图
问题7:
宜明昂科C轮融资已经完成，后续是否准备着手上市？未来公司在发展上会有其他的目标或者考虑嘛？
田博士：公司上市计划预计在2022年展开进行，目前公司中试车间已经运营一年，今年计划再布置一个早期项目研发大楼。临床阶段的3个产品，其中CD47融合蛋白IMM01已经完成I/II期的剂量爬坡，下半年计划进入扩展试验；CD47xCD20双抗国内正在做第三个剂量组的剂量爬坡，下个月将会在美国入组第一例患者；PD-L1xVEGF双抗预计6月份入组第一例患者；CD47xHER2双抗正在进行中美双报，预计7月份在国内获得临床批件, 8月份在美国获得临床批件。目前公司正在为第一个产品上市做积极的商业化准备。
宜明昂科生物医药技术（上海）有限公司于2015年6月在中国（上海）自由贸易试验区张江高科技园区成立，专注于抗肿瘤免疫治疗产品的开发研究，主要包括双特异性抗体、新型重组蛋白、以及TANKTM 细胞治疗等。这些产品的共同特征就是通过激发调动患者自身的免疫系统来发挥抗肿瘤效应，并最终抑制肿瘤细胞的继续生长，逆转由此而导致的一系列恶性症状，从而让患者逐渐回到健康的机体状态。目前已有多个新型抗肿瘤药物处于临床研究阶段。宜明昂科是2016年上海最具投资潜力50佳创业企业，2017年中国创新创业大赛“优秀企业”，2017年上海市科技创业“企业优胜奖”，2020年获批高新技术企业。
