康宁杰瑞徐霆博士：专注于生物创新药研发，国内外生物药将进入全球化竞争格局

近期，专注于双抗等生物大分子药物研发的康宁杰瑞在新药研发中获得了多项临床进展，捷报频传。其双特异性抗体KN046、KN026在全球多个瘤种的临床研究中获得了良好数据，多项数据已经在近期美国 2021 ASCO 年会上进行公布，另外其全球首个皮下注射PD-L1抑制剂恩沃利单抗也即将获批上市。康宁杰瑞创始人、董事长兼总裁徐霆博士曾表示：“我的理想是‘立足中国，走向全球’，我相信生物医药的下一个增长点就在中国。”正是这样的信念，徐博士带领着康宁杰瑞在新药研发道路上克服重重挑战，获得了如今的成绩。

近日，bioSeedin柏思荟有幸邀请到康宁杰瑞徐霆博士进行了一期深度对话，对康宁杰瑞目前的临床研究产品，发展策略，以及国内生物药物的发展和趋势等方面进行了交流。

随着免疫时代的到来，PD-1/L1成为了近两年的"头号热点”。截止目前，全球共有10款PD-1/L1免疫检查点抑制剂获批，包括美国的6款和国产的4款，且国产4款PD-1抑制剂在去年均被纳入医保，价格从“用不起”的30万元/年消费，直接拉到了约10万元/年消费，实现了全球最低成本的免疫抑制剂，为全球患者带来了新的希望。

但值得一提的是，国产的4款均为PD-1抑制剂，国内尚无自主研发的PD-L1上市。KN035（恩沃利单抗）是康宁杰瑞自主研发的一款重组人源化PD-L1单域抗体，此次ASCO年会上，康宁杰瑞美国合作伙伴TRACON报告了一项关于KN035在美国开展的针对软组织肉瘤的关键临床试验（ENVASARC）方案。而在国内，这款PD-L1在去年12月份已经获得CDE的上市申报受理，申报的第一个适应症是既往标准治疗失败的微卫星不稳定(MSI-H)/错配修复功能缺陷(dMMR) 晚期结直肠癌、胃癌及其他晚期实体瘤。

谈及今年ASCO年会上关于KN035临床试验研究，徐博士表示：“软组织肉瘤属于罕见肿瘤中的一种，KN035针对这一适应症的疗效对于美国或者全球患者来说是非常重要的。目前该疗法在临床进展中非常顺利，预计今年会对疗效进行中期分析，最快明年能在美国进行BLA申报。”

徐博士还提到，KN035是全球首个进入临床后期并申报上市的皮下注射PD-L1抑制剂，对于免疫治疗来说，这为静脉输注不合适、静脉注射出现安全性问题的人群，以及不便住院的患者提供了方便性和依从性。

目前，该疗法在国内已经被纳入优先审评，徐博士表示预计今年能在国内上市。如果顺利获批上市，这将是国产首款获批上市的PD-L1抑制剂。

KN046是康宁杰瑞自主研发的一款靶向PD-L1/CTLA-4的双抗，今年ASCO大会上， KN046联合化疗一线治疗非小细胞肺癌、食管鳞癌、胰腺癌的3项II期临床数据分别以壁报形式进行了公布，数据显示安全性良好，副作用甚微。谈到KN046，徐博士表示在ASCO大会上最值得关注的是胰腺癌的II期的临床结果。

“万癌之王”的胰腺癌，一直被认为难以通过药物根治。化疗毒副性非常大，疗效一般，能达到2年生存期的概率都非常低，更不用说5年。但在ASCO的数据上显示，截止到2021年1月份，在KN046联合化疗的治疗下，17例胰腺癌患者进入安全分析数据集，其中9位患者进入有效性评估，客观响应率（ORR）为55.6%，疾病控制率为88.9%。相比之下，一线化疗的响应率只有20-30%，这意味着该疗法在疗效上的提高具有非常大的潜力。徐博士希望未来KN046在ORR上的优势，能够转化为胰腺癌患者生存获益的优势。

对于肿瘤病人来讲，生存获益非常重要，这是对疗法考验的一个金标准。对此，徐博士及研究人员反复思考并分析了KN046过去的临床数据，认为该疗法与其他疗法临床数据相比，对患者的生存获益非常明显，从而对该疗法设计了后续的发展计划。

徐博士表示：“对于KN046，我们认为它有可能成为第二代免疫疗法或者后PD-(L)1时代具有代表性的一个双功能分子，对于后续的发展计划，我们主要从三个方面进行考虑：（1）推动上市，包括胸腺癌等小的适应症和肺癌等大的适应症。目前一线联合化疗治疗鳞状非小细胞肺癌应该会先上市，继而推动并扩展其他瘤种的上市治疗。（2）在PD-1治疗后进展的瘤种中获得突破。以非小细胞肺癌治疗为例，自PD-1面世以后，不管是单药还是联合疗法，该类疗法都慢慢成为非小细胞肺癌标准的一线疗法，但是病人响应率并不是特别好，甚至会产生耐药，70%-80%的病人在几个月之内就会发生疾病进展。但KN046在临床研究中，单药在PD-1进展的患者中已经显示出生存获益和一定的响应率。在ASCO上的II期临床数据显示12个月和15个月的生存率（OS率）均为74.9%。所以我们计划III期临床是直接联合仑伐替尼，在PD-1进展的非小细胞肺癌中进行注册临床，希望明年年底能完成中期分析，并在2023年进行上市申报。（3）发挥联合疗法优势，扩大瘤种治疗。在瘤种方面，比如胰腺癌、肝癌、结直肠癌等，目前PD-(L)1响应率有限，我们计划结合双抗优势，联合不同化疗或者靶向疗法，使这部分肿瘤患者也能获益。”

KN026作为康宁杰瑞研发的一款HER2双抗，主要结合曲妥珠和帕妥珠两个抗体的表位。去年ASCO上的I期临床数据中，KN026在曲妥珠治疗失败的乳腺癌病人中依然存在1/3的响应率，PFS达到6.8个月，药效明确，安全性良好。今年ASCO上，KN026在二线用于胃癌化疗或是曲妥珠联合化疗治疗失败的病人里，单药的响应率超过55%；在曲妥珠治疗失败的胃癌患者中，该疗法还达到超过44%的响应率。

徐博士提到：“众所周知，在抗体药研发领域，HER2阳性实体瘤疗法赛道相对拥挤。但KN026作为单药能在二线用于曲妥珠治疗失败的患者中达到更优疗效，甚至能够与第一三共ADC疗法DS8201相媲美。这也促使我们很快会启动二线HER2阳性胃癌患者的注册临床。中国的胃癌病人很多，尚未满足的医疗需求很大，这是非常值得期待去做的注册临床试验。另外，考虑到KN026的安全性优势，我们计划将该疗法推进到一线治疗和辅助疗法。”

去年在SITC(癌症免疫治疗学会年会)上，康宁杰瑞还发表了关于KN026与KN046联合疗法的临床数据，在HER2阳性实体瘤患者中的客观缓解率为64.3%（9/14），疾病控制率高达92.9%（13/14），基于此数据，FDA授予该疗法孤儿药资格认定，用于治疗HER2阳性或HER2低表达胃癌及胃食管连接部癌（GC/GEJ）患者。徐博士表示：“KN026与KN046的组合，能够给肿瘤患者提供一个无化疗的选择。”

随着生物大分子时代的到来，抗体药研发逐渐成为了一种趋势和潮流。在抗体药物研发的“红海”中，众多同类靶点药物形成了一定的竞争局面。例如康方生物的AK104（PD-1/CTLA-4）双抗前不久刚刚获批开展治疗晚期宫颈癌的3期临床，HER2双抗作为热门靶点，进入临床的研究也已经相当多。

面对这种趋势，徐博士表示由于大家在抗体分子结构设计以及临床适应症的选择不同，短时间内并不形成直接竞争。

徐博士分析到，AK104属于PD-1/CTLA-4双抗，KN046属于PD-L1/CTLA-4。首先PD-1与PD-L1在抗体结构、稳定性、特异性等方面均有一定不同，其次双方CTLA-4表位差别很大，Fc端也完全不同，KN046属于野生型Fc，AK104是去除效应功能的Fc，所以两个分子的结构和机制有很大差别。另外，双方在肿瘤布局和发展策略上也有很大差异。所以短时间内并不形成直接竞争。

对于HER2，徐博士提到尽管行业内在单抗、双抗、ADC、细胞治疗等方面都有研究，但实际开发出一个功能强大且安全性好的药物并不容易。KN026机制明确，药效明显，且安全性良好，在胃癌患者中显示出了非常明显的临床优势，另外在HER2阳性实体瘤辅助疗法中，对于早期患者也存在很大的优势（早期患者对安全性要求更高），甚至将来在后线患者的生存获益中，同样能够展现出非常不错的效果。

关于HER2靶点研发的竞争，徐博士认为业内目前最有希望的当属第一三共的HER2 ADC疗法DS8201，该疗法可以说树立了一个行业的新标杆。基于此，康宁杰瑞也开发了自己的HER2 ADC（JSKN-003），计划明年初申报临床。在设计HER2 ADC疗法时，徐博士提到一定要考虑三个方面因素：（1）高效、低毒（2）除了HER2高表达，在HER2低表达实体瘤中也能获益，这是双抗的优势（3）在临床前的开发中，与DS8201做头对头比较，进行对标，效果一定要做到比它好，才会继续往前推动该疗法的临床研究。

自2008年成立，徐博士带领康宁杰瑞建立了多种技术平台，包括CRIB(双特异性抗体开发平台)、CRAM(混合抗体开发平台)和单域抗体发现平台等技术平台。通过这些平台的建立，公司开发并搭建了丰富的在研管线。谈到如何平台建立及管线搭建的布局和思考时，徐博士表示平台建立方面最重要的一点就是前瞻性，管线搭建则首要考虑产品差异化和未满足的临床需求。

从时间线上讲，平台建立通常早于产品开发，从平台到产品，中间会经历数年的发展，这就需要充分考虑平台在未来的发展趋势，定位一定要比现有的平台具有优势，这就需要很强的前瞻性。

例如，康宁杰瑞在2010年初就开始做KN026的底层技术，即以Fc为基础的非对称双抗，2011年便考虑引进了单域抗体，那时国内做单域抗体的企业寥寥无几。当时考虑将单域抗体引进主要是因为它的稳定性和可溶性特性，正是这种特性才使得KN035可以做成皮下抑制剂。但更重要考虑的一点，是因为单域抗体可以非常容易的用来构建多功能分子。因此从2010年，康宁杰瑞便开始考虑双抗以及多功能抗体分子的特色和前瞻性。而国内该领域真正热起来实际上已经是2017年之后了。

目前，康宁杰瑞基于多年的工艺优势和酶催化等化学反应基础，又开发了第三大类平台，主要是对抗体进行交联作用，该平台不管做ADC，或者是交联其他的调节剂，都可以将抗体的功能变得更强大，进而开发出来效果更好，安全性更强的抗体交联药物。徐博士强调：“平台建立，一定要考虑它的作用和优势，具有前瞻性的平台才值得去做。”

在产品管线搭建方面，徐博士提到：”从成立到现在，康宁杰瑞一直保持自己的管线布局原则。首先是未满足的医疗需求，其次是差异化，最后才谈得上所谓的the first in class 或the best in class。因为 First in class都是到临床上比较之后得出来的结论，并不是光说说就可以。差异化和未满足的医疗需求是客观需求，也是康宁杰瑞在做管线搭建时首要考虑的。“

但发展总是曲折而坎坷的，2015年7月22日，国家食品药品监督管理总局发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，对行业产生了很大的影响，号称“史上最严的数据核查要求”，很多企业新药研发多年的巨资投入付诸东流。这迫使国家出台了新药审评审批的新政，生物创新药才得以顺利开始发展，

由于国内生物药起步晚于国外，现阶段国内企业大多借鉴国外研究做fast-follow，或者进行License-in，谈到国内目前整个生物药产业的发展模式，徐博士表示这不仅仅是生物技术的局限，有时候更多的是资本推动下的趋势。

国人最擅长的事情，是把已经有突破的概念性东西，从工程上把它优化，从而达到竞争优势，这在之前的光伏，手机行业有所表现，生物医药也是如此。所以不难奇怪国内药企做the-fast-follow，或者License-in，这很大程度上是资本的推动，但整个行业会在发展中进行升级，不管是创业企业还是合办企业，做药的人最终还要回归到本质问题，就是解决未满足的医疗需求。

另外，随着全球化的发展，以前大家可以关起门来自己做药，但以后就是全球竞争。跨国公司可以来中国建研发机构，也可以与国内企业进行合作，国内的政策也已经开放，某些肿瘤药甚至都可以免去中国的临床数据进行审批，这不可否认的是中国的市场已经具有足够的竞争力。

随着这种发展，之前形成的国内外发展时间差将会逐渐消失，将来大家将会在同一个层面竞争，当fast follow-on不能解决某个问题时，就一定会推动行业去做创新，所谓供给侧改革就是这样。那时候，企业自身的主观诉求想做什么已经不重要，最终市场被资本驱动去创新，这是一个过程。

所以，中国的CRO公司，所谓的fast follow-on，或者License-in等，这个过程并不是完全负面。首先，这是一个对大量人才的培养和成熟的过程。另外，在这个过程中，也能够开发出更优秀的产品。比如国内企业做了这么多PD-1，其实还是有一些非常优秀的分子出来，可以直接跟跨国公司做商务合作。这只有研发了大量的PD-1，进行对比以后才会出来的机会。

随着全球化的发展，国外越来越多的生物药企发展成为跨国药企（MNC）。谈到“中国创新药公司想要真正走向国际市场做到MNC水平还需要多久”，徐博士从另一个角度回答了这个问题。

徐博士表示，美国药企真正的竞争力并不在MNC，而是在众多的小的生物公司。任何公司做到一定程度，保持特别强的创新能力是很难的一件事，而这些小型创新型生物公司的研发和创造能力很强，能够开发出新的靶点或疗法，但他们在后续临床或者商业化阶段可能存在不足，这时MNC通过合作或收购的方式将这个疗法继续向后推进，进而将公司发展的越来越强大。

但国内目前的生物药产业化土壤还不太成熟，要参与到MNC的竞争中不外乎两个办法：一方面是从中国的体量上去竞争，买美国的技术或者公司；另一方面就是提升中国转化研究和产学研政的结合，把民间的创造力创新力释放出来。

徐博士提到："其实像吉利德、Biogen等这些公司一开始并没有想到自己会成为MNC，只是在做药的过程中的偶发事件，但这个偶发事件与企业自身的优势离不开。药企真正应该想的是怎样把药做好，做出自己的优势。我认为再过三五年，大家不会提赶超或做到MNC水平，而是处于全球竞争的状态发展。比如这次新冠，就推动了这个趋势，全球化面临的同一个问题，大家可以用不同的技术来解决，用mRNA解决，灭活疫苗解决，各种技术都可以上。这就会引起技术之间一个快速流通，形成全球平面化的一个竞争格局，所以我觉得机会还是非常多的。"