mRNA疗法为何备受追捧？君实8亿元重金布局，研发梯队日渐增加

2021-07-21 1238 返回列表

自新冠疫情爆发以来，风口浪尖上的mRNA疫苗研发进程一直受到全球密切关注，成为了各大制药公司积极布局的重要赛道。

7月19日，君实生物宣布与嘉晨西海达成合作协议，双方将共同设立合资公司，在全球范围内合作开发和商业化基于mRNA技术平台和其他技术平台进行的肿瘤、传染病、罕见病等疾病领域的新药项目。根据合作协议，君实生物将以现金形式向合资公司注资不超过7.99亿元人民币，首期出资2亿元人民币，其中5千万元人民币用于认购合资公司注册资本的50%。嘉晨西海将以mRNA技术平台涉及的知识产权对合资公司投资，该平台在资产评估价值中的5千万元人民币用于认购合资公司注册资本的50%。

7月18日，康泰生物宣布其全资子公司北京民海生物科技有限近日与嘉晨西海签署了《战略合作协议》，双方就使用mRNA平台技术在人用传染病疫苗项目领域开展合作，共同研发、申报、生产mRNA平台技术在人用传染病疫苗方向的产品。

7月9日，天境生物宣布与拥有自主专利的mRNA生物技术公司嘉晨西海（Immorna）和人工智能新药设计研发公司星亢原生物（neoX Biotech）展开项目合作，通过颠覆性技术平台研发新一代创新大分子药物，进一步加强公司创新药管线的全球竞争力。

随着这股趋势，mRNA疗法布局企业日渐增加，此类疗法“真香”在哪里呢？

mRNA疗法“真香“

信使RNA（mRNA）是一种将基因密码从DNA传递到蛋白质制造机器的核酸分子，研究人员将其作为翻译模板，重新设计成为一套多功能的药物或疫苗，以此在机体内产生疗效或预防疾病。

1990年，科学家将体外转录的信使RNA—mRNA注射入小鼠体内，通过检测发现其可在小鼠体内表达活性，产生相关蛋白且具有剂量依赖性。这种直接注射mRNA的方法能够通过表达特定蛋白，产生免疫反应，这就是mRNA疗法的雏形。在随后的研究中，虽然动物实验表明了mRNA可以发挥类似疫苗的作用，达到治疗目的。但是受当时技术限制，在mRNA稳定性，药物递送，还有安全性等方面存在瓶颈，这种疗法逐渐趋冷，更多研究者转向DNA和替代蛋白领域。时间进入21世纪，mRNA合成、修饰技术和递送技术的发展让mRNA疗法重返生物制药公司的视线。相比传统疫苗，mRNA疫苗的安全性更有优势，不会插入基因突变，可以被正常细胞降解，通过调节序列修饰和递送载体可以改变其半衰期等。

mRNA疫苗相较于其他技术路径疫苗的优劣势：

（1）mRNA疫苗 vs. 灭活疫苗：具有明显的免疫保护力优势

与传统灭活疫苗、裂解疫苗相比，mRNA疫苗激活特异免疫的路径不相同。传统疫苗激活特异性免疫的方式是直接将抗原蛋白注射进入人体，引起免疫反应；而mRNA是将编码病毒抗原的mRNA注入体内，由人体自身细胞产生对应的抗原，以此激活特异性免疫。理论分析，mRNA疫苗能够呈现更多的抗原，同时能更持久地激活巩固特异性免疫。原因在于，传统灭活疫苗的抗原呈递数量是一定的，即最终到达体内引起免疫反应的抗原数量只能够小于或等于疫苗中含有的抗原数量。同时，灭活疫苗呈递抗原的过程是一次性的，注射时疫苗呈递的抗原即为所有抗原，这些抗原的降解时长即为持续激活免疫的时长，此后不会有新增抗原。而mRNA疫苗抗原呈递的过程是可短暂持续的，呈递的mRNA可指导多个核糖体产生抗原蛋白，直至mRNA 降解。由于细胞能够不断根据mRNA生产抗原蛋白，因此抗原数量受疫苗剂量所限制较小，从时间维度上看，抗原不会在短时间内迅速被消耗完毕。抗原数量水平越高、保持时长越长，形成的特异性免疫记忆越强烈，免疫应答更快、持续时间越长。

（2）mRNA疫苗 vs. DNA疫苗：更高效，逆转录风险较小

与核酸疫苗中另一路径的DNA疫苗相比，mRNA疫苗更有效也更安全。DNA疫苗需要将包裹的有效成分递送通过两层屏障：细胞膜和细胞核膜，最终进入细胞核内开始抗原蛋白的表达。多层屏障导致有效成分难以进入反应场所，免疫激活更难。同时，由于DNA疫苗呈递的有效成分需要进入细胞核内，导致外源遗传片段逆转录进入人体DNA的概率增加，引起肿瘤癌症的概率增加。相较而言，由于mRNA疫苗导入的外源物质不需进入细胞核，发生外源遗传片段逆转录进入人体自身DNA的概率较小，因此引起肿瘤癌症的概率极小。

（3）mRNA疫苗 vs. 病毒载体疫苗：适用人群覆盖全面，逆转录风险较小，机会成本更低

LNP为递送mRNA片段到达靶点、定点释放提供了支持。另一大受到较高关注度的载体平台是病毒载体平台，常见的类别有腺病毒（Adenovirus）、腺相关病毒（Adeno-Associated Virus，AAV）、慢病毒（lentivirus）。病毒载体通过去除病毒本身的有害物质，保留感染能力，将目标物质递送进入细胞内，由细胞产生抗原蛋白，进而引起特异性免疫反应。病毒载体反应的一大缺陷是，若接种者本身体内含有针对此病毒载体的抗体（如腺病毒、AAV、慢病毒，而非针对目标抗原的抗体），或在短时间内快速产生了抗体，则病毒载体疫苗无法将有效成分递送进入预定的细胞质内。相比之下，LNP的结构由脂质分子构成，载体引起免疫反应的几率较小，能够更有效地递送有效成分至目标靶点。除此之外，部分病毒平台有发生逆转录的概率，会将外源基因整合进入人体DNA中，可能导致肿瘤、免疫疾病等。同时，病毒载体疫苗具有更高的机会成本。当人体接受病毒载体疫苗注射后，体内会自动产生针对此载体的抗体和其他特异免疫反应。此后再次运用相同或相似病毒载体作为递送系统给药时（例如一些肿瘤治疗药物），会更容易遭到免疫系统的攻击，难以成功将药物递送至靶点。

mRNA疫苗中国力量

在mRNA疗法领域，CuerVac、Moderna、BioNTech被称为“mRNA国际三巨头”，CureVac成立最早，于2000年成立，而Moderna和BioNTech分别于2010和2008年成立，三家公司都在2018年后IPO。三家公司在研发过程中，都与其他制药公司广泛合作，且均在mRNA递送、mRNA序列优化等方面拥有自己的专利（尽管可能有些争议），LNP是三家公司主要使用的递送技术。在国内，多家本土公司大多集中于开发新冠mRNA疫苗中，据了解，国内目前已有9家研发型mRNA疫苗企业，但均处于起步阶段，暂未有产品获批上市。

嘉晨西海

嘉晨西海是一家专注于自复制和常规mRNA新药和疫苗开发的创新药研发新锐。2019年成立以来，公司发展稳健迅速，目前已经建立了一整套适合商业化生产的mRNA合成、纯化、分析质控工艺，并研发了表达效力更高的通用mRNA模板（包括自复制和非自复制mRNA）。借助于其高效的筛选平台，嘉晨西海开发了包括聚合物和纳米脂质体颗粒在内的一整套mRNA递送系统。嘉晨西海拥有多个自主知识产权的分别适用于肌肉、静脉、组织靶向给药的阳离子脂复合体。公司的管线涵盖肿瘤免疫治疗、传染病疫苗、罕见病和医学美容。公司的肿瘤免疫和传染病疫苗项目正快速进入临床试验阶段。

艾博生物

艾博生物成立于2019年初，是一家专注于信使核糖核酸（mRNA）药物研发的创新型生物医药公司，通过mRNA的指令使得人体成为自身蛋白药物的加工厂从而达到治疗或预防疾病的目的。

新冠疫情暴发伊始，艾博团队快速启动了新冠疫苗研发相关工作。2020年6月，由艾博生物联合军事科学院军事医学研究院、云南沃森生物共同研制的新型冠状病毒mRNA疫苗（ARCoV）正式通过国家药品监督管理局临床试验批准，并在树兰医院启动I期临床试验，这是国内首个获批开展临床试验的mRNA疫苗，完成了mRNA疫苗在中国从零到一的突破。

2021年7月1日，艾博生物宣布建成了中国首个符合GMP标准的mRNA疫苗生产基地，预计年产能将达到4000万人份单剂。

斯微生物

斯微生物是国内领先的mRNA新药研发企业，拥有自主知识产权的mRNA全产业链技术平台和制剂结构专利LPP技术，斯微生物自主开发了基于云计算技术的抗原分析、预测、序列优化平台，拥有完整的mRNA疫苗分析及质控技术平台，以及年产亿剂mRNA疫苗的大规模生产的关键技术和设备。

作为国内领先的mRNA疫苗企业，斯微生物拥有完备的mRNA疫苗团队，完善的专利体系，丰富的mRNA管线，先进的工艺以及放大量产技术。旗下开发的新一代新冠mRNA疫苗能够有效的预防包括南非株、巴西株和印度株在内的多种变异毒株，将很快进入二期临床，同时海外三期也在计划中。

丽凡达

珠海丽凡达生物于2019年注册于珠海横琴粤澳合作中医药科技产业园，拥有自主mRNA生产和药物递送平台。其mRNA技术研发工作于2017年展开，在药物设计、生产和制剂递送方面已申请多项发明专利。2021年3月16日，丽凡达研制的新型冠状病毒肺炎mRNA疫苗已获得国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批件》。成为继艾博生物以及斯微生物之后的国产第三款mRNA新冠疫苗。

深信生物

深信生物成立于2019年，创始人在mRNA特别是LNP递送技术领域拥有多年临床前药物研发经验。深信生物依靠国际领先的LNP递送技术平台，在罕见病、肿瘤治疗性疫苗、肿瘤免疫治疗增强剂、感染性疾病预防疫苗四大方向构建研发管线，是国内为数不多针对罕见病开发mRNA疫苗的初创公司。目前该公司有多项试验同步进行，部分已经进入临床前研究。

蓝鹊生物

蓝鹊生物于2019年4月成立于上海，专注于mRNA疫苗和基于mRNA药物的治疗方法的研发。旗下的RNApeutics平台是一步式自动mRNA药物开发平台，该平台利用公司自身生产的mRNA核心原料进行筛选和优化，保证mRNA药物开发每一生产链都只需极低的成本。RNApeutics平台使蓝鹊生物有能力扩大自身生产规模，并确保生产的mRNA质量达到临床前和临床研究的GMP级别。

瑞吉生物

深圳市瑞吉生物科技有限公司成立于2019年9月，立足于mRNA基因药物和疗法领域，致力于研发mRNA创新药物与新型基因疗法，覆盖癌症、传染病和罕见病药物等治疗领域。深圳瑞吉的mRNA疫苗技术在功效，开发速度以及生产可扩展性和可靠性方面具有潜在优势。

目前，该公司正在开发9种预防性mRNA疫苗，进行7项Ⅰ期研究，同时还提供核苷及核苷酸领域内的客户定制服务。

厚存纳米

深圳厚存纳米药业有限公司是是国内较早专注于mRNA纳米递送、mRNA病毒疫苗、mRNA肿瘤疫苗药物研发的企业。面对疫情，厚存纳米药业与上海细胞治疗集团已基本完成mRNA纳米递送研发平台的建设，摸清mRNA体外合成的技术路线，并完成裸鼠体内的表达效果验证。厚存纳米后续将借助中国科学院深圳先进技术研究院、香港大学等平台，加快验证mRNA合成平台、mRNA递送平台以及mRNA疫苗的体内免疫效果，进一步推动新冠mRNA疫苗研发。

美诺恒康

太仓美诺恒康生物技术有限公司是一家肿瘤疫苗研发商，自主研发mRNA肿瘤疫苗产品，主要应用于胰腺癌、直肠癌和肝癌等领域。与其他的mRNA研发公司不同，美诺恒康以外包服务起家，在肿瘤疫苗逐渐成为生物技术热门领域后，于2018年开始转战研发mRNA肿瘤疫苗，且仅在1年后就实现了mRNA肿瘤疫苗的概念验证。在新冠肺炎疫情时期，美诺恒康吴晨衍团队也积极参与到研发新冠肺炎预防型mRNA肿瘤疫苗中，目前，该项目的动物药效学实验正在军事医学科学院开展研究。

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