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PROTAC开启肿瘤治疗新领域!辉瑞24亿美元重金布局

2021-07-24 1155 返回列表

7月22日,辉瑞宣布与PROTAC先驱Craig Crews教授创办的Arvinas公司达成一项全球合作协议,以开发和商业化Arvinas公司的蛋白降解剂ARV-471。根据合作协议,辉瑞将向Arvinas支付6.5亿美元预付款,3.5亿美元的股权投资以及14亿美元里程碑金额。

ARV-471结构


ARV-471是Arvinas公司开发的一款潜在best-in-class靶向雌激素受体(ER)的蛋白降解剂,是目前乳腺癌领域唯一的临床阶段PROTAC药物,拟用于治疗ER阳性HER2阴性晚期或转移性乳腺癌患者。在临床前研究中,其显示出作为ER降解剂的突出活性,与氟维司群相比,显示出更好的肿瘤生长抑制作用,其被证明作为单一药物和与CDK4/6抑制剂联合治疗的效力。

2020年底,Arvinas公布了ARV-471的明确疗效信号数据,来自ARV-471治疗局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者1期剂量递增临床试验的中期数据,显示了ARV-471作为一种新型口服ER靶向疗法的潜力。这项研究入组了既往接受过多种方案(heavily pretreated)的患者,所有患者都曾接受过细胞周期蛋白依赖激酶(CDK)4/6抑制剂治疗。尽管这些患者的疾病已进入晚期且先前接受过大量方案治疗,但截至2020年12月,中期数据表明,ARV-471能够促进ER的大量降解,并显示出令人鼓舞的临床疗效和耐受性。

目前,ARV-471正在1期剂量递增研究、1b期联合研究(与CDK4/6抑制剂Ibrance合用)、2期单药剂量扩展研究(VERITAC)中评估治疗转移性乳腺癌。

PROTAC蛋白降解技术


PROTAC是PROteolysis TArgeting Chimera的缩写,即蛋白降解靶向嵌合体,是一种双功能小分子,一端是结合靶蛋白的配体,另一端是结合E3泛素连接酶的配体,中间通过一段链条连接即由三种元素组成:E3泛素连接酶配体、POI配体和连接体。E3泛素连接酶配体负责特异性招募E3泛素连接酶;POI配体用于靶向和劫持POI;连接体部分用于结合这两个配体。特殊的双功能小分子是一种强大的化学工具,通过形成稳定的三元复合物,促进POI的多泛素化和随后的蛋白酶体介导的POI降解,使POI接近E3连接酶(图1)。



图1 PROTAC的原理图 
一个PROTAC分子包括一个弹头来瞄准POI(红色三角形),一个E3配体(绿色正方形)来招募E3连接酶和一个连接子(黑线)来将它们连接在一起。当PROTAC分子接近POI和E3连接酶时,E3将利用E2泛素结合酶将泛素转移到POI表面。然后蛋白酶体将识别多泛素化信号并降解POI。同时,PROTAC分子解离并参与下一个降解周期。


PROTAC作用特性:


“事件驱动(event driven)”,而非“占位驱动 (occupancy driven)” 


无论小分子抑制剂,还是大分子抗体,都需持续占据靶蛋白的活性位点以阻断功能,属于“占位驱动 (occupancy driven)”。


这就需要药物满足:足够大的剂量,使靶点饱和;足够长的半衰期,能持续抑制;足够高的亲和力,“抢得过原装(配体/受体)”。因此产生很多问题,如剂量大,毒副作用也大;亲和力太高,容易导致脱靶毒性;靶点突变/过表达,出现耐药。


而由于PROTAC只是提供结合活性,触发靶蛋白与E3酶结合从而引发降解这一事件,属于“事件驱动(event driven)”,不需要直接抑制目标蛋白的功能活性,药物不需要与目标蛋白长时间和高强度的结合,因此可以靶向传统难以成药的蛋白(undruggable target)。


PROTAC的优势明显:  


1.催化降解功能。

传统的小分子采用的药理学作用模式为占据驱动模式,为了提高靶点占有率,往往需要高剂量的药物,反而会带来很大的毒副作用。PROTAC采用的是事件驱动(event-driven)的药理学作用模式,其对目的蛋白的降解过程是一种催化作用,因此只需较低的化合物浓度便可以达到很好的降解效率。


2.选择性。

现代药物开发的一个关键目标是设计高选择性分子,降低药物毒性和副作用。PROTAC分子发挥催化作用时,可以选择性的作用于特定的靶蛋白。此前多项研究表明, PROTAC对同源靶蛋白的选择性高于传统抑制剂。


3.作用靶点广。

泛素-蛋白酶体系统是细胞内蛋白质降解的主要途径,参与细胞内80%以上。E3泛素连接酶在多种细胞中广泛表达,PROTAC分子只需将靶蛋白与E3泛素连接酶拉近,再通过蛋白溶酶体降解靶蛋白。因此PROTAC技术可以广泛应用不同的靶点。


4.延长作用时间。

靶蛋白的降解是时间依赖性的,PROTAC可以在几分钟内将细胞内靶蛋白消耗到接近基础水平。一旦先前存在的蛋白耗尽,PROTAC只需要降解重新合成的靶蛋白,大多数蛋白质的再合成速度很慢,即使在PROTAC完全清除后,细胞可能仍需要一段相当长的时间,才能将蛋白质库恢复生理信号的水平,从而大大延长作用时间。虽然口服给药通常被认为是小分子药物的首选给药途径,但患者的依从性,特别是对于更慢性的疾病,可能非常差,严重限制了治疗效果。PROTAC可以通过多种途径提供,提供更多有吸引力的临床给药方式。


5.新的药理学作用模式。

许多蛋白靶点对药物研发提出了挑战,它们可能没有一个特定的催化活性位点,需要依赖于更大的蛋白质界面来介导信号,或者蛋白质可能具有多个功能和催化结构域。识别高亲和力抑制剂对于这些靶点来说几乎是一个不可能的事件,但是PROTAC技术可以提供一种解决方案,因为只需要粘合剂(与传统抑制剂相反)来促进E3连接酶的募集和降解级联的启动。PROTAC的另一个优势是其表型基因敲除的能力,利用PROTAC可以作为研究靶基因功能序列丢失的有力补充手段。

PROTAC靶向多种蛋白质
的研究进展


通过检索近年来的相关文献,据不完全统计,PROTAC已经成功降解了50多种靶蛋白,主要包括:

  • 蛋白激酶:BCR-Abl,BTK,c-Abl,ALK,CDK2,CDK4/CDK6,CDK8,CDK9,PI3K,Abl,FLT-3,AKT1-3,FAK,TBK1,SGK3,IRAK4,EGFR,PTK2,MEK1,MEK2,TrkC,JAK,PLK1,CK2,MCL1,BCL-2/BCL-XL和Wee1;

  • 核受体:AR,ERα,细胞维甲酸结合蛋白[CRABPs];

  • 转录调节蛋白:BRD4、BET、HDAC6、BCL6、Pirin、MDM2、STAT3、Smad3、Aiolos(IKZF3)、IKZF1、IKZF、PRC2(EED、EZH2和SUZ12)

  • 调节蛋白:RIPK2、Sirtuin 2、PCAF/GCN5、FKBP12、PARP1和TGF-β;

  • 其他:KRASG12C、Tau、α1A肾上腺素能受体[α1A-AR]、IDO1、CYP1B1、BAF复合物和PDEδ等。


表1 靶向蛋白激酶的代表性PROTAC

表3 靶向转录调节因子的的代表性PROTAC

表4 靶向其他蛋白质的的代表性PROTAC

表5  靶向耐药蛋白的代表性PROTAC

表6 用于提高选择性和特异性的的代表性PROTAC

表8 影响激酶非依赖性功能的代表性PROTAC

表10 对一些挑战靶点降解的代表性PROTAC


参考来源:
1.https://www.biospace.com/article/pfizer-strikes-another-deal-with-protein-degrader-arvinas-/
2.doi: 10.1016/j.ejmech.2020.112981.Epub 2020 Oct 31.



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