《证候类中兽药临床研究技术指导原则 (征求意见稿)》

本文来源：中国兽医药品监察所

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证候（简称证）是中兽医学对动物疾病发展到一定阶段的病因、病性、病位及病势等的高度概括，具体表现为一组有内在联系的症状和体征，是中兽医临床诊断和治疗疾病的依据。证候类中兽药是指主治为证候的中兽药制剂。本指导原则旨在为证候类中兽药临床试验的开展和有效性、安全性评价提供基础性指导，其正文内容中的每一个原则性要求都可随着后续研究的不断深入，进一步丰富和发展为更详实具体的技术标准。

证候类中兽药的处方应来源于兽医临床实践，符合中兽医药理论，体现理、法、方、药相一致的原则。证候类中兽药应有充分的应用历史证明性文献材料或研究资料，包括处方来源、组方合理性、临床应用情况（包括提供临床实践完善处方的演变过程）、功能主治、用法用量等相关内容。如拟开发的证候类中兽药是来源于中兽医临床经验的积累，针对临床常见基本证候的，应提供相关证明；如具有一定临床研究基础且有相应数据证明的成熟有效的处方，应提供相关临床研究总结报告，该总结报告应明确具体中兽医证候、疗效特点和安全性信息；如是源于科技立项的临床研究成果，应提供临床研究部分的总结资料。

证候类中兽药立项开发时，应注意评估与已上市同类药的临床价值差异，以明确其是否具备临床开发价值。

证候类中兽药临床应定位于消除、改善或控制具有内在关联性的一组疾病的主要临床症状、体征等，也可定位于通过证候改善达到疾病治疗等目的。

拟开发中兽药的中兽医证候确定应有与之相关的兽医临床实践基础，并应遵循中兽医药理论。中兽医证候诊断标准可以参照有关国家标准、行业标准或团体标准等进行制定，如无适用的诊断标准，可自行制定并经专家论证达成共识。证候诊断构成要素可采用定性或半定量方式，或主次症的方法，可制定具有中兽医特色的证候诊断量表，并可根据具体研究内容辅以客观诊断指标。

（一） 基本研究思路

证候类中兽药临床研究可有多种模式，如单纯中兽医证候研究模式、中兽医病证结合研究模式或中兽医证统西兽医病的研究模式，无论何种研究模式，证候类中兽药研究均应对所研究证候的动态变化规律及相关西兽医疾病所处特定阶段要有明确的界定。

1.单纯中兽医证候研究

选择符合某个中兽医证候诊断标准的靶动物进行研究，观察药物对该中兽医证候所涉及的症状、体征以及相关指标的改善情况。

2.中兽医病证研究

在符合某一中兽医疾病诊断标准的基础上，选取该病的某一证候进行研究，观察药物对该证候所涉及的症状、体征以及相关指标的改善情况。

3.证病结合研究

在“异病同治”“以证统病”诊治思维模式的指导下，基于不同疾病发生发展过程中的某个阶段出现有相同病机特点、相似证候要素的，可以在同一证候下选择不同西兽医疾病来进行研究，突出以证候为中心的设计理念，观察药物对中兽医证候疗效以及西兽医疾病的疗效。

（二）设计考虑

1.纳入标准

纳入标准的制定，应考虑到临床试验目的以及实施过程，包括应符合相关诊断标准的规定，受试动物在病情、病程等基线一致性方面的规定。建议纳入基础治疗（如有）和证候表现基本稳定的动物，对基础治疗处于动态调整阶段的动物不宜纳入。纳入西兽医疾病时应注意把握证候与西兽医治疗之间的关系。试验设计者可根据试验的需要制定合理的纳入标准。应在动物主人知情同意的情况下开展临床试验。

2.排除标准

应排除兼夹影响目标证候诊断或证候疗效判断的其他证候的动物。应排除通过改善症状可能导致掩盖病情进展的情形，排除给药后会发生严重后果或加速疾病进程的特定动物群体。

3.试验设计

探索性研究可以根据试验目的采用多种试验设计。确证性研究应遵循随机、盲法、对照、重复的原则，并基于探索性研究的初步结果去估算样本量。

如采用加载设计，须事先规定好基础治疗，如基础治疗的用药指征、用药种类、用药剂量、用药方法、用药时间等。

4.对照药

对照药宜首选安慰剂，也可设置不治疗对照。如果已有用于该证候的中兽药上市，可选择业内所公认的中兽药进行阳性对照，但应阐明阳性对照的目的、意义和选择合理性。

安慰剂应在剂型、外观、气味、口感、质感等特征上与试验药物尽量接近，确保临床研究者在盲态下开展研究。

应根据药物特点和前期研究信息合理设置观测时点及疗程，并根据研究目的的不同，科学设计观测的方法、时点、内容等。

证候类中兽药应采用科学公认的中兽医证候疗效评价标准，根据研究目的确定好主要疗效指标和次要疗效指标，应重视证候疗效的临床价值评估。疗效指标选择如下：

1.以改善目标症状或体征为目的者，应以目标症状或体征消失率/复常率，或临床控制率为疗效评价指标，但同时应注意观察目标症状或体征痊愈时间和/或起效时间的评价。

2.可引入动物主人报告结局指标，将动物主人“自评”与兽医“他评”相结合。

3.可采用能够反映证候疗效的客观应答指标进行评价。证候疗效的客观指标，包括现代兽医学中的理化指标、生物标志物等。临床试验期间需观察评估中兽医证候疗效的起效时间、缓解时间或消失时间。

4.基于生存质量或适应能力改善等方面的考虑，推荐采用公认具有普适性或特异性的生存质量或适应能力等量表进行疗效评价。也可采用基于科学原则所开发的中兽医证候疗效评价工具进行疗效评价。

临床试验期间，研究者需关注中兽医证候的变化情况以及疾病进展情况，及时评估可能存在的用药风险。安全性评价可以结合受试动物疾病相关检查去评估，如某些能够反映疾病病情进展的理化检查指标。。

（一） 信息采集

中兽医四诊信息采集是中兽医证候研究的必需手段，中兽医数据的信息化采集有利于临床试验质量的控制。研究者结合靶动物特点应制定“四诊信息采集标准操作规程（SOP）”并严格执行。临床试验前，应进行四诊信息采集规范化培训，并对研究者的四诊信息采集进行一致性评价。

四诊信息采集应遵循客观化原则。其信息采集工具可以是纸质版采集表，或基于计算机软件的图文采集系统。四诊信息采集表/系统，可以是普适性也可以是特异性，并以量化评定的形式呈现。

（二）数据管理

申请人和研究者应加强数据管理工作，鼓励研究者通过电子数据采集系统采集数据以确保研究数据的真实性和可靠性。另外，临床研究项目应制定临床试验风险控制、临床试验数据管理、数据核查、统计分析等计划和措施，以促进证候类中兽药临床试验整体质量控制水平的提升。

（三）研究人员

主要研究者须是具备中兽医专业或中西兽医结合专业教育背景，从事兽医临床工作的高级技术人员。研究者须是具备中兽医专业或兽医专业教育背景，从事兽医临床工作或经过培训能够胜任兽医临床工作的专业技术人员。

证候类中兽药的说明书【功能主治】项的内容应符合中兽医术语表述。