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从实验室到临床应用，iHuman科研成果转化在发力

2022-01-06 1017 返回列表

导言

近日，上海科技大学第四届创新创业大会圆满落下帷幕，iHuman研究所助理所长钟桂生和课题组长程建军在科研成果转化上首战告捷，分别获得相关医药企业的投资和专利授权，完成从实验室到临床应用的最后0.5公里。两份合同的里程碑付款金额达2.5亿人民币。同样可喜的是，在本次双创大赛激烈的角逐中，执行所长刘志杰课题组的研究生周雅丽和华甜课题组的研究生秦镜子带领的团队分别喜获学生组三等奖的佳绩。本文将通过访谈的形式，与大家分享iHuman研究所的师生们在创新创业中的心路历程。

钟桂生

钟桂生于2015年加入iHuman研究所。在此之前，钟桂生在美国哈佛大学庄小威课题组进行科学研究。钟桂生课题组长期致力于使用超分辨成像方法研究细胞的功能以及腺相关病毒的基因治疗方法。本次成功获得投资的研究成果为其课题组在2019年参加第二届上海科技大学双创大赛的获奖项目《腺病毒相关基因治疗方法用于耳聋基因的治疗》。同年，该研究成果在《Nature Communications》期刊发表。该研究开发出一种可用于耳聋基因治疗的腺相关病毒（AAV）新变体，命名为AAV-ie （AAV-inner ear）。与传统的血清型AAV相比，AAV-ie能够高效且安全地靶向小鼠内耳的各种组织细胞且在支持细胞（Supporting cell）上显示出优于其它AAV的转染率。而且，AAV-ie也能高效感染人的内耳组织细胞，表明其具有临床应用的潜力。今后，钟桂生团队将搭建一系列AAV基因治疗平台，用于耳聋或眼部疾病等的治疗。

程建军

程建军于2016年加入iHuman研究所，他此前在美国伊利诺伊大学芝加哥分校进行药物化学的研究。程建军课题组长期致力于靶向G蛋白偶联受体（GPCR）的药物化学研究和基于结构的药物设计。本次成功获得转化的是其课题组与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心汪胜课题组的合作成果：新型抗精神分裂症先导药物。同时，该成果已于2021年12月在《Nature Neuroscience》在线发表。该研究利用基于GPCR晶体结构的药物设计方法，发现了更具特异性的小分子化合物，该化合物有潜力成为新一代抗精神分裂症的候选药物。该候选药物专利独家授权给了我国知名药企，用于具有我国自主知识产权的创新药物研发。

周雅丽 & 秦镜子

周雅丽和秦镜子分别是刘志杰和华甜课题组的研究生，她们的研究方向均为GPCR结构生物学，具体来说，是利用X射线晶体学、冷冻电镜、DNA编码库高通量筛选以及AI助力的计算机虚拟筛选等方法，获得靶向GPCR的新型配体，并用于先导药物的研发。值得一提的是，以周雅丽为第一作者的科研团队于今年12月在《Cell Research》上在线发表了题为“Molecular insights into ligand recognition and G protein coupling of the neuromodulatory orphan receptor GPR139”的研究论文，揭示了GPR139与小分子激动剂和下游不同信号转导蛋白Gq和Gi复合物的三维结构，揭示了激动剂的调控机制，为基于结构的靶向药物设计和优化提供了精准模版。同时，该研究也报道了分别与GDP和GTP结合的GPR139-Gq复合物结构，首次阐述了在GTP和GDP结合状态下G蛋白对GPCR的调控机理。

下面，我们将通过问答的形式，深入了解他们在创新创业过程中的亲身经历和经验。

与钟桂生教授面对面

Q1：是什么契机让您进入基因治疗，特别是腺相关病毒的基因治疗领域？为什么选择耳聋作为第一个适应症的研究？

A1：截至目前，相关研究已经鉴定出超过3000个会导致符合孟德尔遗传疾病的基因突变。基因治疗利用载体将外源正常基因或基因编辑工具导入靶细胞，从而达到纠正基因缺陷的目的。该方法能在根源上治疗基因突变所导致的疾病。腺相关病毒（AAV）以其高细胞感染性和低免疫原性成为现阶段基因治疗的理想载体。由于我们课题组长期致力于用超分辨成像的技术研究耳蜗毛细胞的结构，而大部分听力损伤的原因为：哺乳动物听觉感受器（柯蒂氏器，Organ of Corti）中具有声波振动感受功能的关键感觉上皮细胞——耳蜗毛细胞（hair cell）感知能力的丧失。因此，我们将腺相关病毒与耳蜗毛细胞相结合，以达到靶向支持细胞的基因治疗对于修正耳聋基因以及耳蜗毛细胞的再生。

Q2：我们知道目前很难找到现成的企业愿意涉足例如像耳聋或是一些罕见病的基因治疗，而您迎难而上创办公司，为患者带来福音，这么做的初衷是什么？

A2：听力损失是最常见的感官障碍之一，影响到世界6.8% 以上的人口（约5亿人）。然而，现阶段并没有很好的治疗听力损失的方法。我之前也接触过一些大型的制药企业，也了解到他们在这方面有探索，但由于基因治疗的科研难度以及相关的投入等经济效益问题，使得企业不敢轻易涉足该领域。因此，我们尝试创办基因治疗初创公司的模式，对这个领域进行探索。

Q3：您觉得创业和科研的最大不同在哪里？相同或相似的地方又有哪些？

A3：创业与科研最大的不同是在于，科研需要心无旁骛的潜心思考和探索科学原理，巧妙的构思实验并进行验证。创业则侧重于将科研成果应用于临床和治疗以及商业化的运作模式，其中还需要与相关的投资机构接触，进行商业路演、商业谈判等，让更多的投资人认识到该技术的先进性。另外，创业还要考虑带领团队在特定的时间节点和一定量的资金支持下完成预定的研发计划。但两者又有相通之处，即你必须对你认定的方向执着追求，遇到困难不能轻言放弃。

Q4：成立初创公司，对研究生的培养及就业有促进作用吗？

A4：我认为成立初创公司对研究生的培养非常有促进作用。以我自己的学生为例，2019年，储岑凤同学作为博士研究生代表课题组参加了第二届双创大赛，并获得了三等奖的好成绩。她后来也一直参与研究AAV治疗听力损伤的课题，今年她博士毕业后加入了我们的初创公司，从高校走向工业界，转型很顺畅，我相信她将来一定会成长为一名优秀的企业家并研发出解除病痛的创新药物。

储岑凤同学（右二）在第二届双创大赛获得三等奖

Q5：可以给研究所的同事、同学们分享一些经验、体会和建议吗？

A5：希望大家在新的一年里，在做好基础科研的同时，多思考将科研成果转化成临床应用的场景。同时，我们研究所成立了转化研究平台，也鼓励大家与该平台的老师多多交流想法，也许一个新的转化项目的思路就能产生。

与程建军教授面对面

Q1：您在企业和科研界都工作过，在企业和高校/科研院所做研发最大的不同在哪里？

A1：两者最大的不同在于，制药企业的立项可能更加着重于市场前景和行业竞争的分析，商业化的考虑比较多。在学校做科研，兴趣是最重要的驱动力，研究者的主动权更大。因此，对于一些工业界热度偏低的领域，可以更加潜心的进行研究。另外，我认为具体科研环境不一样，在制药企业的小分子药物研究中，前期研发的化学研究人员与生物研究人员的配比往往是前者多于后者。但是在咱们iHuman研究所，身边的生物学家占比非常高，我们做药化的科研人员可以从生物学家那里得到更多的技术支持和合作。比如我现在做的化学药物，均是基于结构生物学进行的药物设计和优化，而后期的药效研究，也与细胞生物学和神经生物学同行合作较多。

Q1-2：（接上问）在高校做科研转化，和上面两个情况又有哪些不同？其优势又在何处？

A1-2：个人觉得企业的结果导向性比较强，会制定非常明确的目标，进行大规模的筛选或者是药物合成、验证。同时，时间期限会非常重要，如果到期限后没有达到预先的目标，项目可能就会终止。在高校做转化的好处是，我们的工作是探索性质的，根据自己感兴趣的方向摸着石头过河，会带来更多惊喜。

Q1-3：特别想问您一下，您提到药物合成是药物研发的其中一个限速步骤，那么将来有可能产生原子打印机吗？比如我们把碳氢氧等原子作为原料，根据设计好的药物化学结构模型，直接把它3D打印出来。

A1-3：非常非常难。我在上大学的时候，就跟同学讨论过这个美好的愿望。根据目前的技术，我们离实现这个愿望还很遥远。但化学科学的巨大进步已经使得分子构建更加的高效率和自动化。

Q2：您为什么选择研究与精神类疾病相关的课题？

A2：精神类疾病虽然不如癌症那样具有很高的死亡率，但精神类疾病往往在中青年发病，也就是说患者在余生的几十年都要遭受疾病的折磨，严重影响生活质量，对家庭和社会也是巨大的经济负担。然而，目前已有的药物在疗效和安全性方面都还不尽人意，因此有很迫切的临床需求。另外一方面，我从读博士时的研究课题到博士后阶段的研究内容，直到现在在iHuman研究所的主要工作，10多年来一直集中在精神类疾病的研究上，积累了相对较多的药物化学经验。

Q3：能否分享下您在项目转化期间印象最深的事情？

A3：让我印象最深刻的是上科大在转化这方面的氛围特别好！学校不定期地举办各项专场路演，路演结束后技术转移办公室马上跟进具体谈业务合作，效率非常得高。由于我们聚焦科研分身乏术，有很多谈判都得益于学校技术转移办公室老师的帮助，既专业又高效。现在，iHuman研究所成立了自己的成果转化平台，专门帮助课题组解决实验台至谈判桌的最后0.5公里问题，我相信咱们研究所未来的转移转化会产出更多的成果。

Q4：可以给研究所的同事、同学们分享一些经验、体会和建议吗？

A4：目前咱们研究所转化的氛围越来越好，国家和学校的政策也非常鼓励高校师生创新创业。我希望大家能够从自己的科研兴趣出发，在聚焦基础研究的同时多关注自己课题相关的疾病，或是针对某一个问题所开发出来的技术方法，心里始终带着转化应用的目标，这样就能水到渠成地走向成果转化的道路。

与周雅丽同学和秦镜子同学面对面

周雅丽同学路演现场

秦镜子同学路演现场

Q1：最初如何考虑参加双创大会？

周：参加此次双创大会的原动力还是基于我的课题。我们团队一直关注GPR139这个靶点并开展了对它的结构生物学研究，近期获得突破，拿到了GPR139的高分辨结构信息，并基于结构开始了前期的药物设计。这次双创大会正好为我们提供了一个有望将科研成果进行转化的机会，可以把我们的项目向更多的人展示，收获指导和建议，帮助我们更好地思考这个项目的后续发展（当然，比赛的奖金也很丰厚，哈哈），所以就在团队老师们的帮助下参加了这次大会。

秦：我研究的课题是关于C5aR的拮抗药物研发，C5aR本身就是一个非常热门的炎症研究靶点。自从2020年初新冠爆发以来，针对新冠引发的严重肺炎就备受药物研发者的关注，而不少文献就表明C5aR是治疗肺炎不错的靶点。我希望可以通过这次双创大会向老师和投资人展示我的课题，也希望和大家分享我对C5aR和炎症治疗的理解。

Q2：路演的体会和感受？觉得和其它场合做报告是否有区别？

周：路演和平时在其他场合做科研报告是完全不一样的。路演需要你在非常有限的时间内把项目特色向投资人阐述清楚，抓住投资人的眼球。同时，阐述内容的重点也从复杂的科学机理转换成项目实际可行的商业计划，整个思维方式都完全不同。关于这次路演的感受，只能说是神仙打架。每个项目都有各自的特色，让我们体会到不同类型的科研课题是怎么开展转化的，以及如何将我们的科研转化为真正的生产力。

Q3：参加双创大会有哪些收获？

周：参加这次双创大会的收获非常非常多。这是我第一次尝试写商业计划书，了解真正的新药开发要经历哪些阶段、付出哪些努力，这对于快要毕业的我来说是一次很好的锻炼机会，也为我毕业后进入医药健康领域做了准备。同时这次大会也是很好的交流机会，和不同领域的人进行探讨，学习到很多新的观点。

Q4：印象最深的事情？

秦：在观看路演的过程中看到大家的各种奇思妙想和对成果转化的热情，让我印象深刻。从药物研发、医疗器械转化到新型医疗美容材料的开发让我感受到每一个科研工作者都在为人类健康的进步、生活的改善孜孜不倦地努力着，大家的研究方向也涉及到行业的方方面面，让我在聆听的过程中开阔了眼界。

Q5：基于这次路演的契机，未来会考虑创业吗？

周：这次路演让我了解到很多关于创新创业的知识，也认识到自己还有很多要学习和积累的地方。我要从现在开始努力提高自身，积攒经验，未来有合适项目的话会考虑开展创业。

Q6：关于双创大会，给研究所的老师和同学们一些经验分享和建议吧。

秦：我希望鼓励研究所的同学们积极参加，上科大双创的舞台非常宽广，每一个路演项目都有机会吸引投资人的注意，获得很好的发展机会。此外，路演从培训、试讲、商业企划书的撰写到最后的展示，能让我们更好地了解转化的必经之路，也为展示自己的项目积累了宝贵的经验。

撰稿彭瑶

赵飞

编辑马岑玲

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