随着21世纪生物技术公司的异军突起，创新的来源逐渐从大药企转移到生物技术公司。生物技术公司通常拥有先进的技术平台或潜在重磅产品，但是缺乏大型临床试验资金、经验以及产品上市后如何在专利到期前盈利的渠道能力。因此小型生物技术公司和大药企似乎有一个不成文的约定：较小的、有创造力的生物技术公司在药物研发早期阶段创新，一旦他们的研究取得突破性进展或有巨大潜力的时候，大制药公司就进入这个领域接下“接力棒”，为昂贵的后期临床试验和后续商业营销活动提供资金支持。在这种生态系统下，小型生物技术公司是创新价值的提供者，大药企则成为创新价值放大的助推器。
2021年部分并购事件整理（图片来源：药明康德内容团队）
2021年，已有诸多生物医药企业完成了并购事件。2022年，又有哪些生物科技公司将成为被并购的目标？近日，fiercebiotech发布了“2022年生物科技十大并购目标预测”，其中包括了细胞免疫、基因疗法、 KRAS抗体等关键词。
2021年9月7日，Adaptimmune与罗氏集团（Roche）旗下基因泰克（Genentech）达成一项1.5 亿美元前期预付款和30亿美元后期里程碑付款的（包括研究、开发、监管和商业里程碑付款）战略合作和许可协议，用于开发多达5个共享癌症靶标（shared cancer targets）的同种异体T细胞疗法，以及个性化同种异体T细胞疗法。然而这一合作并没有使得Adaptimmune股价上涨。之后的几个月，生物医药股不断下跌，新股更是破发，Adaptimmune市值直接从8亿美元跌破至5亿美元。但这并不重要，重要的是，Adaptimmune公司的平台亮点和在研管线。三大技术平台亮点：（1）SPEAR：特异肽增强亲和力的受体；（2）T细胞浸润淋巴细胞（TiLs）；（3）不依赖HLA的TCR-T（HiTs）。另外，其主要在研管线是一款靶向MAGE-A4的同种自体TCR-T细胞疗法Afami-cel，其指征滑膜肉瘤的二线治疗，1期和2期初步临床数据优于目前二线治疗。2代TCR-T疗法ADP-A2M4CD8则覆盖了MAGE-A4+的其他实体瘤指征，在1期临床上显示不错疗效。后期临床数据表现将成为该公司是否会被收购的关键。
Alnylam是一家专注于RNAi疗法研发的明星企业，集中在四个疾病领域：遗传疾病、心脏代谢疾病、肝感染性疾病，以及中枢神经系统(CNS)和眼部疾病，大力发展创新的RNAi药物。目前已经上市的RNAi药物几乎全部被Alnylam公司垄断（3款）。推荐阅读：33亿美元高额收购，RNAi疗法有何魔力据预测，诺华和再生元极有可能成为其收购者。诺华早在2005年便开始与Alnylam进行合作，虽中途有所失败，但近几年又产生了合作交易。2022年1月6日，诺华再度宣布与Alnylam达成合作，利用Alnylam专有的小干扰核糖核酸（siRNA）技术，针对诺华确定的一个靶标，开发旨在恢复终末期肝病（ESLD）患者功能性肝细胞再生的创新疗法。另一卖家，再生元自2019年便开始与Alnylam进行合作。除了合作之外，Alnylam于2021年12月提交了一项请求，即要求开始一项对阿尔茨海默氏症治疗的临床试验。这一点也极大增加了Alnylam对再生元的吸引力。如果没有BioMarin，生物制药收购目标名单将会逊色不少。实际上，自2013年行业收购预测首次发表名单以来，BioMarin这家以罕见病药物研发的生物药企，每次都被列入其中。目前，该公司已上市的药物已多达9种。近几年，BioMarin在血友病类AAV基因疗法领域备受关注，在多款研发产品管线中，治疗血友病A型的AAV5基因疗法valoctocogene roxaparvovec（valrox，BMN270）在欧盟已经进入审评程序，并且有可能在第二季度向FDA提交申请。在1月份BioMarin宣布ValRox在3期临床中达到主要临床终点，即两年的年化出血率明显降低。由于BioMarin在临床和商业化两端都具有丰富的经验，加之具有实战的市场经验，这对收购者来说具有极大吸引力。CRISPR Therapeutics：聚焦基因编辑
众所周知，CRISPR/Cas9是目前基因疗法中运用非常广泛的基因编辑技术。该项技术于2020年荣获了诺贝尔化学奖，由3名科学家共同研发，其中Emmanuelle Charpentier博士便是CRISPR Therapeutics的创始者，于2013年创立该公司。公司基于CRISPR/Cas9基因编辑平台为基因疗法领域提供广泛技术支持，极具吸金能力。同时，公司与多家企业达成疗法开发合作，其中于2015年与生产囊性纤维化药物公司Vertex达成的合作项目中（9亿美元预付款+2亿美元里程碑付款），针对血液疾病β-地中海贫血和镰状细胞病的领先项目已进入临床试验，众多分析师认为其潜在买家为长期合作伙伴Vertex。Ionis Pharmaceuticals：专注RNA靶向疗法
Ionis是一家专注于RNA靶向疗法开发的生物技术公司，其过去的合作伙伴名单中全是大型制药公司：阿斯利康、诺华、辉瑞、罗氏、渤健、拜耳、葛兰素史克等。
之所以得到众多大型公司的青睐，主要源于Ionis公司开发的一种高效、广泛适用的以RNA为目标的反义核苷酸药物发现平台。基于该平台，Ionis与渤健合作开发的Spinraza是全球第一个获批治疗脊髓性肌萎缩的儿童和成人的药物，另外，另一款RNA靶向治疗Tegsedi也是全球第一个获批用于治疗遗传性转甲状腺素淀粉样变性的成人多发性神经病变患者。目前Ionis已有4种药物获得批准（其中一款已退市），10多种药物处于中晚期研发阶段。Karuna Therapeutics：专注神经病类新型疗法Karuna Therapeutics是一家致力于开发针对具有潜在致残性和致命性的精神疾病和神经疾病新型疗法的公司。公司主要管线是一款具有专利的可以调节中枢神经系统和周围神经系统上毒蕈碱型受体(M受体)的口服药剂KarXT，其将新型的毒蕈碱型激活剂Xanomeline（由礼来在上世纪90年代验证，Karuna通过支付10万美元获得该药物的相关权益）和已通过FDA批准的毒蕈碱型拮抗剂Trospium结合，优先刺激中枢神经系统(CNS)中的M受体，在保证治疗效果的同时减少副作用，为患者提供更有效、耐受性更好的治疗。长久以来抗精神病药物治疗的作用机制主要依赖于抑制D2多巴胺受体，KarXT则采用完全不同的作用机制，靶向治疗中枢神经系统疾病极具潜力的靶点M受体。作为一种M受体激活剂，KarXT在临床上治疗精神分裂症和AD患者的精神病和相关行为症状方面具有令人鼓舞的治疗效果。除了在精神分类症领域的突破让Karuna公司变得炙手可热，公司计划今年开展的阿尔茨海默病（AD）3期临床试验也是外界对这家公司格外追捧。
Mirati Therapeutics：突破KRASMirati最有看点的产品即为开发的KRAS G12C口服小分子抑制剂——Adgrasib，其最近公布了一项针对胰腺和胃肠道肿瘤患者的临床试验结果，研究表明，该药物半衰期长，组织分布广泛，耐受性良好。而安进的KRAS抑制剂——Lumakras尚未涉足该领域。2月15日，FDA接受了Adgrasib的新药申请（NDA），用于治疗先前接受过治疗的携带 KRAS G12C突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。
Sarepta Therapeutics：DMD领域领先者Sarepta Therapeutics是一家专注于罕见病基因疗法的生物技术公司，公司备受关注的是治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的一系列基因疗法产品。目前，Sarepta在该领域已有三款产品获批上市：Exondys 51、Vyondys 53和Amondys 45。另外，公司还有20种疗法处于研发中，包括3种基因疗法和2种基因编辑候选药物，适应症囊括了多发性硬化症、心肌病、庞贝病等多种罕见病。其中，进展最快的为3款治疗肢带型肌营养不良症的基因疗法产品。拥有基因治疗产品的公司一直是热门的并购标的，特别是那些产品接近上市的公司，UniQure就是这样一家公司。该公司拥有大量临床前的产品以及一种神经退行性罕见病的早期基因疗法产品。这些资产可能会吸引到未来5年急需产品的生物制药公司，特别是需要神经类产品的公司。Vertex Pharmaceuticals：押注囊性纤维化尽管上文提到Vertex与CRISPR Therapeutics是多年的合作伙伴关系，但Vertex并不是一家只专注于基因疗法开发的公司。Vertex已商业化成功的囊性纤维化（CF）药物Trikafta是一款由ivacaftor、CFTR增强剂、tezacaftor和elexacaftor组合的三联产品，2019年10月获得FDA批准上市，用于治疗年龄12岁以上的CF患者。
该疗法使得Vertex市值一路飙升，并支持公司研发了一系列新疗法，管线涉及小分子、细胞疗法、基因疗法等，适应症多元化。例如在肾脏领域和1型糖尿病细胞治疗领域，其管线中的VX-880可以在无需进行供体细胞移植的情况下，让一名患者恢复胰岛素的产生和调节。按Vertex的话说，它是一种划时代的治疗1型糖尿病的方法。
另外，其潜在卖点为与其他医药企业的广泛合作，收购Vertex可能意味着掌握了囊性纤维化市场，获得了在肾脏疾病和糖尿病领域成长的空间，并且有可能与很多企业建立合作。
参考：
1.https://www.fiercebiotech.com/special-report/top-10-m-a-targets-biotech-for-2022
2.各公司官网
时间：2022年2月23日 周三 19:30-20:30罗凤燕博士拥有中国军事科学院遗传学博士学位，从事免疫学研究8年。现就职于武汉友芝友生物制药股份有限公司，担任科学家一职，主要负责抗体药生物学活性方法开发和研究，成功参与了4个项目生物学活性方法的开发，其中2个已经成功完成中美申报，并参与抗体药立项和CMC。主导或参与发表6篇专业论文。
