医疗器械从概念到上市要走多少路

近几年来，随着国家对生物医药的推动和资本的涌入，医疗器械产业持续增长，越来越多的公司开始进入医疗器械行业。然而在公司落地之后，很多初创型企业都出现了各种各样的“不适”，根源是多方面的，但主要还在于对医疗器械产业的三大门槛“研发、注册和销售”认识不够深刻，总觉得某些方面是关键，另一些方面很好搞定，最终却不幸耽误在认为很好搞定的事情上。今天就抽一点时间，分享一篇小文，旨在提纲挈领地给大家分享一下一款医疗器械从概念到上市到底要做哪些事，要花费多少时间和金钱，如果能对朋友们有所借鉴和启发就ok了！这篇文章将按照以下顺序展现给大家：

• 企业选择

• 工厂建设

• 人才招聘

• 体系建立

• 产品研发

• 上市注册

• 生产许可
  

医疗器械公司注册在哪里看似都可以，其实颇有讲究。除了要考虑税收政策、人才招聘、制造成本等传统因素之外，还应将各地对医疗器械不同的法规政策纳入考虑。例如，如果你只准备做研发，生产想找代工厂外包，那就建议你将企业注册在上海、广东、天津等已经实施医疗器械注册人制度试点的省份，免得苦等全国的政策也不知道啥时能落地。此外，国内的医疗器械产业目前还是集中在长三角、珠三角和北京山东等发达省份，如果你的产品是比较高端有技术含量的，最好一定落在这些地方，不要只为了图成本低选择非主流的地区。

医疗器械工厂从设计到建造、验收都颇有讲究。在2014年6月医疗器械监督管理条例（国务院令第650号）之前，医疗器械工厂都需要通过当地药监的审核取得生产许可证之后才能运营。之后，650号令将工厂检查后置到注册质量体系考核中，允许企业自行进行研发和注册工作而无需先获得药监部门的许可。有朋友问工厂怎么才能符合GMP体系的要求，有没有GMP证书？对医疗器械来说，GMP是2015年才实施的，不像药品GMP采取发证管理，而是接轨了国际做法（如美国FDA 21CFR820）由企业自行实施，药监局进行常态化监管，并不发证。这种后置管理的做法给企业带来便利的同时也常常造成企业的疏忽，例如一些无菌医疗器械企业等洁净室建造完之后才发现洁净室的设计“out”了，根本不符合最新GMP的要求，而且改造成本很高。因此我们建议初创企业在工厂设计的时候就要考虑GMP的要求，尤其是做无菌和植入等高风险器械的。

以前招人不是问题，这几年招人越来越难，尤其是年轻员工在一个公司的平均工作时间从以往的三年降到现在一年半。因此，初创公司在招人的时候就应该考虑好哪些岗位应该“一步到位”地招聘长期员工，哪些岗位可以将就一下。刀哥的建议是：主要研发人员、质量和注册岗位的人最好能多给点激励以期他们能待得久一点，因为这些岗位一旦离职会对后续的产品研发注册上市造成极坏的影响。有些关键人物一走，整个项目就陷于停滞，新招聘的人很难接的起来。

对于初创公司而言，有些岗位是必须配备专职人员的，包括：企业负责人、研发/生产/质量法规负责人及检验员等。其它岗位诸如技术、工艺、采购、行政、销售等人员可以兼任。需要注意的是GMP有明文规定”生产负责人与质量负责人不得兼任“。

人才到位之后公司就应该建立质量体系。有朋友有疑惑：体系不应该是研发后再建立吗？这显然就是不懂法的小白提的问题。自2015年医疗器械质量管理规范实施后，质量体系就被提到前所未有的高度。不仅生产要管，研发和采购、销售都是体系所涵盖的。有几次我们陪同药监检查，检查员一看企业的销售部门不出席首次会议就提出了批评：销售是GMP的一部分，销售不来这一章怎么审啊！

从时间表上不难看出2015年是中国医疗器械法规的元年，一系列的法规包括GMP、GCP、GSP和GUP都逐步实施。至此，医疗器械的监管基本覆盖了从研发到使用的全生命周期。那么体系应该按哪部法规建立呢，我们的建议是以符合中国GMP为目标，参考ISO13485和FDA QSR820建立。

医疗器械的研发有没有法规要求？当然有！国家药监局最新发布的医疗器械注册体系核查指南，以及ISO13485的第七章产品实现、GMP的第六章设计开发就是用来约束研发过程的。可惜很多企业的研发人员对GMP一直存在误解，觉得M是生产的意思，研发阶段并不需要遵守。恰恰相反，现行法规对研发过程的合规性要求越来越高。研发阶段不按规范做常常导致注册审评及体系考核过不了关。

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医疗器械注册体考指南正式发布

医疗器械研发的基本流程无外乎以下几步：设计开发的策划、输入、输出、验证、确认、转移以及贯穿各阶段的设计开发变更和评审。

1）设计开发策划

根据市场需要或客户需求对设计开发项目进行策划。策划的目的是明确客户需求、评估研发能力；策划的重点是对设计开发过程的控制。设计开发策划应确定：

（1）设计和开发的阶段划分和各阶段的活动；

（2）适合于各设计开发阶段的评审、验证、确认、变更及设计转移活动；

（3）设计开发人员的职责、分工和权限，主要设计开发人员的确认；

（4）参与设计开发各部门间的沟通及配合；

（5）与客户的对接窗口及沟通方式。

2）设计开发输入

设计开发输入是指对新产品的性能、预期用途和安全要求等，为后续设计开发过程提供统一的基本要素。应确定与产品要求有关的设计输入，这些输入应包括：

（1）产品预期用途，规定的功能、性能和安全要求；

（2）市场调研的信息和客户定义的需求；

（3）适用的法律、法规及相关标准的要求；

（4）以前类似设计提供的信息；

（5）设计和开发所必需的其他要求；

（6）风险管理的输出。

3) 设计开发输出

设计输出应满足设计输入的要求和规定，符合有关法律法规及行业标准的要求，包括与产品安全和正常使用所必需的要求以及与主要功能关系重大的设计特性｡设计开发的输出应以能够针对设计开发的输入进行验证的方式提出，并在发布前得到批准。设计开发输出应：

（1）满足设计和开发输入的要求；

（2）给出原材料、组件和部件的采购要求；

（3）包含或引用产品接收准则；

（4）规定对产品的安全和正常使用所必需的产品特性；

（5）明确产品技术要求；

（6）完成产品图纸设计；

（7）完成产品工艺设计。

4）设计开发验证

设计开发验证可采用下列方式：

检测；送药监局检测机构进行型式试验并出具检测报告；

计算：变换其它计算方法验证结果的正确性；

比较：与已经证实的类似设计进行比较；

试验：样品试制、型式试验及各项必要的试验；

演示；设计文件发布前的评审等。

建议企业在设计开发过程中自己要做好设计验证工作，不要只依赖药监局检测所的注册检验。

5）设计开发确认

设计确认通常通过临床试验、临床评价、客户检测、客户试用等方式进行。对于豁免临床试验的产品虽然不用进行临床试验但还是需要提供证据证明产品符合豁免目录中相应医疗器械的描述。而需要进行临床试验的产品则应按照GCP临床试验质量管理规范的要求开展临床试验。根据医疗器械监督管理条例修正案草案，未来二类器械原则上都会免临床。2019年12月20日，国家药品监督管理局发布了新修订的《免于进行临床试验医疗器械目录》。包括“医疗器械产品”和“体外诊断试剂产品”两个部分，分别涵盖1144项医疗器械产品和470项体外诊断试剂产品。如果产品不在目录内，要么花大价钱做临床试验要么做同品种临床对比评价，但是如果是竞争对手的产品，很难拿到同品种的临床数据和对比资料的授权，所以。。。同品种对比或许只有在产品线丰富的大集团内才可行。

6）设计开发转移

设计确认完成后应当开展设计开发转移，完成从产品设计到生产量产的转换活动，以使设计开发的输出在成为最终量产产品前得到验证，确保设计开发输出适用于生产量产的要求。设计转移活动应当将产品的每一技术要求正确转化成与产品实现相关的具体过程或程序。设计转移活动应当表明设计开发输出在成为最终量产产品前得到验证，以确保设计和开发的输出适于生产。设计转移活动应达到以下目标：

（1）衡量设计的可生产性，确保生产能力和产品质量能达到客户的要求。

（2）衡量各种原材料、零部件的可获得性，确保各种物料能够稳定供应并满足质量的要求。

（3）衡量生产设备的稳定性和可靠性，确保生产设备能够稳定地产出符合要求的产品。

（4）衡量操作人员的能力水平，确保其接收了充分的培训，能够持续产出符合要求的产品。

7）设计开发评审

设计开发的各个阶段都应进行评审，评审的目标如下表所示：

8）设计开发变更

设计开发变更的范围涵盖已完成的设计产品和设计开发阶段的输出，存在于设计开发､生产和售后服务的整个寿命周期中。设计开发人员应正确识别和评估设计变更对产品的原材料使用、生产过程、产品性能、安全性、可靠性等方面带来的影响，设计开发变更的评审应包括对产品组成部分和已交付产品的影响。当出现下列情况时，产品设计开发人员应对设计和开发进行变更：

（1）发现了前期设计开发阶段中的疏忽或错误；

（2）设计验证未通过导致产品设计需更改；

（3）客户要求更改或供方要求更改被确认合理；

（4）产品执行的法律法规、行业标准、产品标准改变；

（5）产品设计引起的主要功能或性能无法满足要求；

（6）产品设计引起的制造工艺或质量水平无法满足要求；

（7）设计开发文件出现纰漏或格式需要改善。

做过医疗器械的注册的朋友应该都深有体会，就是注册并不难，但是特别特别烦。需要符合的法规特别多，除了最基本的医疗器械注册管理办法之外，还需要参照很多法规，例如：

• 医疗器械注册技术审查指导原则

• 医疗器械说明书和标签管理规定

• 医疗器械分类规则

• 医疗器械通用名称命名规则

• 医疗器械产品技术要求编写指导原则

• 医疗器械标准管理办法

• 创新医疗器械特别审批程序

如果你要问在注册过程中，最耗时的或者说不确定性最大的是什么？显然就是注册检验和临床试验。因为这两项工作都不是企业自己就能控制的，还取决于检测所和临床试验单位的配合。任何的沟通障碍或者产品出错都可能将进度无限期地拖下去。有时当你看着项目进度已经到了65%暗自窃喜的时候你并不知道剩下的35%所需的时间其实将远远超过之前的65%！

大家应该还记得，注册检验刚刚从收费变成免费的时期各检测所都积压了大量等待检测的产品，企业发现虽然省了点钱，但失去了检测所的热情，啥也干不了。此外，临床试验经过药监重拳整顿后对真实性合规性的要求大幅提高。临床试验的不再像以前那样“给钱包过”，CRO的收费大幅提高，医院对临床试验也持谨慎的态度。最近业界流传一句话叫：医院很“负责”，企业很“迷茫”，CRO很“水”，真是有意思啊！

这里，要提醒大家注意的是，用于注册检验和临床试验的样品必须是在符合GMP的条件下在本公司生产的，注册体系考核时会检查样品生产的真实性。有些企业投机取巧拿别人的产品或代工的产品送检，即使通过检测也不符合法规的要求。目前，医疗器械检测所提供免费的注册检验及收费的委托检验服务，委托检验如果通过照样可以作为注册检验报告。并且，医疗器械检测所在检验后会出具检测报告及预评价意见作为审评的输入。最近有流传说注册检验将会取消，其实这是一个伪命题。有可能改革的是注册检验的渠道和方式而不可能取消注册检验，否则产品的技术要求是否满足就无从验证了。

除了传统的注册路径，还有几条“捷径”可以走。其中之一就是创新医疗器械特别审批程序，俗称创新通道。根据医疗人咖啡的统计，自2014年3月1日创新程序实施以来，已纳入创新医疗器械特别审批产品共200多个。创新通道已成为高端前沿器械注册上市的“绿色通道”。

国家局修订了新版的《创新医疗器械特别审查程序》，新程序于2018年12月1日起施行。医咖认为最大的变化就是“创新医疗器械特别审查申请时间距专利授权公告日不超过5年”，这是相比之前新增的一个约束条件。如果你想走创新通道，请先确定自己有没有5年内的发明专利，记住，要发明专利，实用新型是派不上用场的。

除了创新通道之外，作为落实深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的措施之一，药监局开启了医疗器械注册人制度试点工作。目前试点工作已在上海、广东、天津、湖南、北京、长三角等地展开。目前获批的证书太少难以评估效果，预计试点还需1年的时间，直至新版医疗器械监督管理条例落地。对于有意向走注册人制度的朋友，医咖建议你一定要选择成熟较高的产品和代工厂（受托方），你知道药监局最怕的就是风险！

临床试验或评价做完之后，就可以整理资料提交审评中心了。资料包括但不限于：产品综述、器械主文档DMR、生产制造信息 、注册检验报告、临床试验/评价报告评价资料、风险评估报告、说明书和标签等。审评通过后药监局会发给医疗器械注册证。

拿到医疗器械注册证后，并不能立刻销售产品，一定要申请相应范围的生产许可证。《医疗器械监督管理办法》规定：从事第二类、第三类医疗器械生产的，生产企业应当向所在地省、自治区、直辖市人民政府食品药品监督管理部门申请生产许可并提交其符合本条例规定条件的证明资料以及所生产医疗器械的注册证。受理生产许可申请的食品药品监督管理部门应当自受理之日起30个工作日内对申请资料进行审核，按照国务院食品药品监督管理部门制定的医疗器械生产质量管理规范的要求进行核查。对符合规定条件的，准予许可并发给医疗器械生产许可证；对不符合规定条件的，不予许可并书面说明理由。

生产许可证发放之前本来是要进行生产许可检查的，但是随着改革的推进，越来越多的省份已经将其与注册质量体系考核合并了。总之，只要能拿到医疗器械注册证，生产许可证是不成问题的。

不同种类医疗器械产品的费用和时间差异较大，仅以一款中等风险的无菌器械为例，所需要的时间大体如下表所示。有些工作可以同步进行，有些则只能顺序开展。大体上从公司组建到拿到两证大约需要3年时间，耗费资金300万起步，这已经算是极简极简了。但如果不顺利，一切就没有上限了，当然我们不希望你走到那一步！

注：以上总结仅代表作者个人观点，仅供参考，不作为投资建议。