Nature：抗肿瘤双抗药物研发现状

2022-03-08 1309 返回列表

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前言

作为多特性/多功能药物的一种，双抗（bispecific antibody，bsAb）是有巨大应用潜力的下一代创新药。

双抗开发历程（来源：《Bispecific antibodies:a mechanistic review of the pipeline》）

与单抗相比，双抗具有更复杂的结构，可识别2种不同表位的抗原；依据Fc端结构有无、基础结构单元的不同、结合抗原的差异等进行组合，研究人员已设计出30多种双抗基础框架结构，双抗种类丰富多样，已有多款产品上市。

双抗基础结构组合（来源：《Biology drives the discovery of bispecific antibodies as innovative therapeutics》）

近几年全球双抗市场不断扩大。近日，Nature Reviews Drug Discovery 上发表的一篇文章，对肿瘤学双特异性抗体疗法进行了盘点，文章预测到2027年肿瘤双抗市场销售额将达到37亿美元。

来源：doi: https://doi.org/10.1038/d41573-022-00040-2

已获批上市的双抗药物

目前，全球已有5款双抗药物获批上市，其中Removab由于上市后销售不佳2017年退市。从适应症看，已上市的双抗药物适应症广泛，涉及肿瘤、罕见病以及眼科疾病等。

另外，今年1月FDA批准由Immunocore开发的靶向gp100/CD3双功能融合蛋白Tebentafusp (Kimmtrak)上市，用于治疗不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤，这是美国FDA批准的第三款用于治疗肿瘤的双特异性抗体/融合蛋白（另外两款为Blincyto和Rybrevant），也是首款获得监管批准的T细胞受体（TCR）疗法。(在这篇综述中，双特异性融合蛋白被列为双特异性抗体的一种亚型，它们具有和不同抗原结合的特征，但通常没有抗体的Fc区域）

后期临床研发管线

目前，双抗研发的后期临床管线中，血液肿瘤靶点集中在CD20和BCMA，实体瘤靶点集中在CTLA4、PD1/PDL1、LAG3、EGFR和HER2/HER3等；其中，包括默克已暂停临床的PD-L1/TGF-β双抗M7824（Bintrafusp alfa）。

值得一提的是，国内有5家企业抗肿瘤双抗产品进入3期临床。其中，2021年9月, NMPA受理了康方生物一款靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体卡度尼利单抗（Cadonilimab）的上市申请，并获得优先审评，适应症为复发或转移性宫颈癌，该疗法有望成为全球第一个递交上市申请，并获得批准上市的基于PD-1的双特异性抗体药物。

DJS路演企业

2022年4月28-29日，康方生物将在上海浦东文华东方酒店，参加柏思荟bioSeedin与研发客携手举办的2022第二届DJSeedin创新合作峰会，欢迎报名参加！

早期临床研发管线

除了临床后期的双抗药物外，目前处于早期临床研发阶段的抗肿瘤双抗药物也不少。血液癌症方面，包括再生元和艾伯维的BCMAxCD3双抗，杨森的GPRC5DxCD3双抗talquetamab，MacroGenics用于治疗急性髓系白血病的CD123xCD3双抗flotetuzumab，和Affimed用于治疗外周T细胞淋巴瘤的CD30xCD16A双抗AFM13等。实体瘤方面，包括Merus的HER2×HER3双抗，康宁杰瑞的HER2×HER2双抗和艾伯维/安进的DLL3×CD3双抗等。

SUMMARY

小结

据作者预测，到2027年将会有多个治疗肿瘤的双特异抗体批准上市，到时其总体市场销售额将到达37亿美元。其中Blincyto销售增长将逐渐放缓，并且到达平台期（6.15亿美元，2021年销售额达4.72亿美元）。

双特异性抗体全球销量预测

据预测，到2027年血液瘤CD20/CD3双抗的销售额将会占据双抗市场25%的份额。其中Glofitamab和Epcoritamab的销售额预计分布为4.5亿美元和3.45亿美元，原因在于DLBCL的患者较多。而Mosunetuzumab可能仅有1亿美元的销售额，这主要是其治疗领域为滤泡性淋巴瘤（FL），适应症市场较小且面临已有治疗药物的竞争。同时，以上血液瘤双抗疗法都将面临已有CAR-T疗法的竞争。

参考来源：

1.https://doi.org/10.1038/d41573-022-00040-2

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