肥厚型心肌病猫的预后指标

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眞目菌毕业于华南农业大学动物医学专业，临床工作也就5年。

平时会关注麻醉、急诊方面的资讯，偶尔看下心脏。

原文地址：doi/10.1111/jvim.12215

Important Tips：

背景：

肥厚型心肌病(HCM)猫左心房(LA)扩大、充血性心力衰竭(CHF)和主动脉血栓栓塞症(ATE)与存活率降低有关，但超声心动图变量的预后价值尚未得到很好的表征。

假设/目的：

我们推测，LA超声心动图变量和左心室(LV)舒缩功能的评估对肥厚性心肌病猫有预后价值。

动物：

282只被诊断为肥厚型肥厚症的猫。

方法：

对英国皇家兽医学院2004-2009年收治的猫的临床和超声心动图资料进行回顾性分析。只有超声心动图确认左心室舒张期壁厚≥为6 mm的猫被纳入其中。结果是从临床记录或推荐兽医和主人获得的。

结果：

164只猫死亡，其中107只被认为是心源性死亡。心源性死亡风险增加的单变量预测因素包括高龄、无杂音、有驰骋音或心律失常、有充血性心力衰竭或心动过速、极度肥厚(≥9.0 mm)、左室短轴缩短率(FS%)≤30%、节段性室壁运动减慢、左房增大、左房功能减退、自发性声学造影剂/血栓或两者兼有、无左室流出道梗阻和限制性的舒张期充盈模式。Cox比例风险分析表明，左房功能不全、低左室收缩功能和极大左室肥厚是心脏存活时间缩短的独立预测因素。

结论和临床重要性：

超声心动图测量肥厚性心肌病猫的左房功能、极大的左室肥厚和左心室收缩功能可提供重要的预后信息。

关键词：超声心动图；猫；肥厚型心肌病；生存。

缩写

肥厚型心肌病(HCM)被定义为肥厚的、无扩张的左心室(LV)，在没有其他全身或心脏疾病的情况下能够产生类似程度的肥厚。它是人类最常见的家族性心脏病，也是猫最常见的诊断心肌疾病。

肥厚型心肌病是一种异质性疾病，在临床表现和预后方面都是如此。一些受影响的猫出现充血性心力衰竭(CHF)或血栓栓塞症的迹象，一些猫突然死亡。其他受影响的猫可能存活时间较长，并死于非心脏原因。

在一些猫的肥厚型心肌病的回顾性研究中，已有预后因素的报道。提示预后较差的因素包括确诊时的临床体征、左房(LA)增大和确诊时年龄增加。某些品种可能存活时间较短，包括布偶猫和缅因猫。一项早期研究发现，最初诊断时心率≥为每分钟200次与生存率呈负相关，但这一点在随后的研究中并未得到证实。

与另一项研究中的幸存者相比，后来因心脏病死亡的猫的最大左室壁厚度被发现更大。尚未发现预后与性别或体重有关。在没有症状的猫身上，阿替洛尔的应用没有发现会影响诊断后5年的存活率。

在人类肥厚性心肌病和其他心脏疾病中，超声心动图测量通常被用作预后指标。这些指标包括左房功能、左室收缩功能和舒张期功能。虽然左房增大被认为是肥厚性心肌病猫的一个非常重要的预后指标，但很少有人研究其他超声心动图指标对预后的影响。

我们假设，虽然LA超声心动图变量可以提供肥厚性心肌病猫的预后信息，但对左室舒张和收缩功能的评估将提供额外的预后价值。因此，这项研究的目的是调查超声心动图变量对肥厚性心肌病猫的预后价值。

01

Materials and Methods

材料和方法

通过搜索2004年6月至2009年8月期间在皇家兽医学院、王母动物医院(QMHA)看到的猫的电子患者记录，确定了HCM病例。如果猫是由委员会认证的心脏病专家或心脏病住院医生根据2D或M型超声心动图或Botha做出诊断的，并由委员会认证的心脏病专家监督，并且如果有后续信息可用，则包括猫。如果猫有已知的甲亢或高血压诊断，定义为收缩压≥180毫米汞柱；收缩压≥160毫米汞柱伴视网膜变化提示高血压；医学控制的高血压；或存在肾脏疾病且血压尚未测定。首次就诊日期定义为首次超声心动图检查的日期。先前被诊断为肥厚型心肌炎的猫没有被排除在外，但数据是从研究期间的超声心动图检查的第一次访问中获得的，而不是原始诊断日期。

每只猫的出生日期、性别、品种和第一次去QMHA的日期的医疗记录都被审查了，年龄是在那次访问时计算出来的。记录体检结果，以及动脉收缩压和血清总甲状腺素浓度(如果有)。出现时的临床状态被记录下来(表1)，并被分组为“无症状”(出现无症状、并发疾病、并发呼吸系统疾病或非心源性乳糜胸的猫)、“晕厥”、“CHF”(出现CHF或心脏原因的乳糜胸的猫)和“ATE”(出现或不伴有CHF的猫)。由于数量较少，张嘴用力呼吸的猫没有被分析。患有肥厚性心肌病并有“非心源性乳糜胸”的猫被定义为尽管有进行性或持续性乳糜胸，但左房大小和功能持续正常。心律失常的存在是通过现有的心电记录(6导联、动态心电图或两者都有)和在超声心动图期间同时记录的心电图来确定的。心律失常被归类为“缓慢性心律失常”、“室上性心律失常”、“室性心律失常”或“室上性和室性心律失常”。

表1.陈述时临床体征分类的定义。

所有超声心动图检查均由1名注册心脏病专家(VLF)或1名住院医师(KB)复查和重新测量。测量仅从图像质量最佳的图像获得，除最大2D LV舒张末室壁厚度外，至少3个心动周期的平均值报告，其中最大测量至少3个心动周期。

左心室肥厚定义为左室间隔或游离壁舒张末厚度≥6 mm，无论从2D或M型图像测量。另外，M型图像仅用于测量左室短轴缩短率(FS%)，二维图像用于测量室间隔或游离壁的最大左室舒张期壁厚度。任何左室室壁运动减退的存在都被注意到，主观上基于2D图像，并被定义为比左室其他部分更薄的左室壁区域，最小的偏移或与左室其余部分不同步移动。

左房大小由LA：AO和LAD两种不同方法测量。从胸骨旁2D短轴切面获取LA：AO，计算QRS开始时测量的LA直径与主动脉根部直径的比值。右胸骨旁长轴切面测量二尖瓣开放前最后一帧左房内径，与二尖瓣环平行，将左房一分为二。记录左心房的自发回声对比(SEC)或血栓的存在。记录左心耳最大血液运动速度(LAA)。用二维法和M型法评价左房收缩功能。在2D方法(LA-EF%)中，根据单平面改良Simpson法从右侧胸骨旁长轴图像测量的最大和最小LA体积计算“总的”LA射血分数。在主动脉瓣和左房水平，根据短轴图像上的最小和最大左房内径，使用解剖M-型计算左房-最大内径。

如果二尖瓣收缩期前运动(SAM)或二尖瓣返流(MR)分别出现在2D图像或彩色多普勒上，则记录这一点。在二维超声上，通过识别低速播放的电影环中二尖瓣前叶的异常运动来识别SAM，并通过彩色血流多普勒显示左室流出道的变化来确认SAM。

在可能的情况下，记录跨瓣血流模式、肺静脉血流模式和间隔组织多普勒成像变量。计算的变量包括E：A，二尖瓣血流峰值早期充盈(E)和晚期充盈(A)的比率(A)，E波和A波离散处的E波速度≤为0.2m/s。E：IVRT，二尖瓣E波(m/s)与等容舒张期(Ms)的比值。E‘：A’，二尖瓣环舒张期早期组织多普勒血流速度与二尖瓣环舒张期晚期速度之比；E：E‘，二尖瓣E波与二尖瓣环舒张期组织多普勒速度之比(E’)；S：D，肺静脉收缩峰值速度(S)/舒张期峰值速度(D)的比值，ADUR：ARDUR，二尖瓣充盈晚期波时限(ADUR)与肺静脉心房反转波时限(ARDUR)的比值。对于E：IVRT、E‘：A’和E：E‘值，仅当E或E‘分量与A或A’分量充分分开时才计算。

舒张期充盈模式按血流传导模式进行分类。E：A<1为延迟松弛模式，E：A为1~2为正常或假正常，E：A>2为限制性充盈模式。通过一系列因素来区分正常和假正常的充盈模式。如果存在左房增大(LA：Ao>1.5或LAD>16 mm)或出现充血性心力衰竭，则认为该模式为假正常。对于左房大小正常且无心力衰竭的猫，根据可获得性评估E：E‘、ADUR：ARDUR和E’：A‘来区分正常充盈和假正常充盈。当出现E：E‘>10、ADUR：ARDUR<1和E’：A‘<1时，这些猫的舒张期充盈模式被认为是假正常。

收集了关于猫是否存活到出院以及出院时开了哪些心脏药物(如果有的话)的信息。死亡率是通过查阅QMHA医疗记录和联系推荐的兽医来确定的。记录死亡日期、猫是自然死亡还是安乐死，以及死亡是否与心脏病(猝死、CHF、ATE)有关。由于新的CHF发作而被安乐死的猫，对CHF药物无效，新的ATE发作，或者未能恢复肢体功能，都被认为是心脏死亡。在证据不足的情况下，当局会联络饲主，并要求他们填写问卷。猝死被定义为在家中被发现没有明显原因的死亡，或者是目击事件，即猫在过去24小时内看起来很好，死亡被认为与心脏有关。对于还活着的猫，存活率一直计算到与主人面谈的日期或兽医检查的最后日期。

用商业软件进行统计分析，非正态分布数据的平均值±SD(正态分布数据)和中位数(四分位数范围[IQR])。通过连续变量的变异系数(CVs)和分类变量的Kappa统计量来评估两个观察者的重复性。绘制Kaplan-Meier生存曲线，报告生存时间的中位数(范围)，并通过Logrank(Mantel-Cox)检验分析组间差异。非心源性死亡(包括死亡前的存活)和分析时仍活着的猫都经过了右审查。分析所有心脏相关死亡(CHF、ATE、猝死)的复合终点。单变量因素的危险比和95%可信区间(CI)由COX比例危险度计算。为评价多因素对生存率的影响，采用人工后向选择逐步COX回归模型，对P<.10的变量进行多变量分析。计算危险比和95%可信区间。最终模型变量成对交互作用被评估，比例风险假设通过对数累积风险图来评估，舍恩菲尔德残差和整体模型拟合通过对Cox-Snell残差的图形评估来评估。

用Kaplan-Meier方法对连续变量进行四分位数分析(对于n<80的变量，则为二分位数)，以评估是否应该将单个截止值或连续变量引入多变量模型。每个四分位数的风险依次增加或减少的变量被视为连续变量。将1个或多个四分位数的生存曲线与其他四分位数有显著差异的变量作为分类数据，使用基于不同四分位数的值的截断法。P<0.05的值被认为具有统计学意义。

02

Results

结果

在2004年6月至2009年8月期间，282只猫被诊断出患有肥厚型心肌病，并纳入了研究。初诊时中位（IQR）年龄6.2(2.8-9.7)岁，范围0.4-17.4岁，平均体重4.71±1.11公斤。大多数猫是公猫(75.5%)、绝育猫(95.0%)和无血统猫(80.5%)。总共有17个品种，其中最常见的系谱品种是英国短毛猫(n=18)，波斯猫(n=15)，布偶猫(n=6)和斯芬克斯猫(n=4)。

在最初的表现中，93只猫(33.0%)存在CHF，其中88只(31.2%)在CHF组(CHF或心源性乳糜胸)，5只(1.8%)合并ATE和CHF(表2)。其中心包积液49例，胸腔积液53例，肺水肿65例。在发生血栓事件的17只猫中，1条肢体受累7只，2条肢体受累7只，3条肢体受累1只，脑部1只，肠系膜1只。

206只猫(73.0%)有心脏杂音，而只有67只(23.8%)有奔驰声(表3)。测量了178只猫(63.1%)的血压。对87只(30.9%)猫和55只(58.5%)≥9岁猫的血清总甲状腺激素浓度进行了评估。

表2.首次出现肥厚型心肌病的猫的临床状况。

表3.所有患有肥厚性心肌病的猫首次出现时的体格检查、听诊和心电结果。

在2个月内测量了所有超声心动图变量，其中77项超声心动图研究由委员会认证的心脏病专家(VLF)测量，205项研究由住院医师(KB)测量。对随机选择的12只猫进行了超声心动图测量的观察者间重复性评估。二维和M型连续测量变量的变异系数小于10%，多普勒参数的变异系数小于15%，但IVRT和间隔组织多普勒成像变量的变异系数小于20%。所有分类测量变量的卡伯值都在0.75-1.00之间。

179只猫(64.9%)存在二尖瓣收缩前移(SAM)(表4)。患有SAM的猫比没有SAM的猫年轻(中位数[IQR]：4.5[2.2-8.6]岁)(中位数[IQR]：9.0[5.2-11.6]岁)(P<.001)。在研究中的282只猫中，只有15只在超声心动图检查中服用了镇静剂。镇静方案包括单用布托啡诺；布托啡诺与咪达唑仑或乙酰丙嗪；或咪达唑仑与氯胺酮。

表4.首次出现肥厚性心肌病的所有猫的超声心动图变量。

 超过四分之一的人(n=76，27.0%)没有接受任何心脏药物治疗(表5)。在94只接受速尿治疗的猫中，74只猫在超声心动图检查之前接受了速尿治疗，20只猫在超声心动图检查后接受了速尿治疗。在接受β受体阻滞剂治疗的75只猫中，有12只在回声时已经在接受β受体阻滞剂治疗，此前已经确诊。

在随访期内，164只猫死亡，其中57只被认为是非心脏性死亡，107只被认为是心脏性死亡。16只猫在首次访问QMHA期间死亡或被安乐死，其中8只死于心脏原因。心源性死亡(自发性死亡或安乐死)包括猝死(n=17)、心力衰竭(n=56)和进食(n=34)。中位(范围)随访时间为729(0-2,755)天，中位(范围)生存时间(全因死亡率)为1,007(0-2,755)天。中位生存期(范围)为2,153(0-2,755)天。死亡年龄从0.5岁到19.9岁(图1)。

表5.向所有患有肥厚型心肌炎的猫分发的药物。

心脏病死亡风险增加的单变量预测因素(表6)包括：年龄增大；无杂音；驰骋音或心律失常；充血性心力衰竭或心动过速；极大左室肥厚(≥9.0 mm)；左室收缩功能降低(FS% <30)；节段性室壁运动减慢；左房增大；左房功能降低；SEC、血栓或两者兼有；无左室流出道梗阻；S：D≤0.50；E：IVRT≥20；ADUR：ARDUR<1.0；E：E‘>19.0；以及整体限制性舒张期充盈模式。与存活率无显著相关的因素包括性别(P=.617)、品种(家系与非家系，P=.270)、体重(P=.162)、心率(P=.335)、呼吸频率(P=.056)和MR的存在(P=.569)。在总体种群中，没有分析多种治疗方案对生存的影响，但没有接受心脏药物治疗的无症状猫的亚群存活时间的中位数(范围)为2,171(8-2,755)天。

建立了几个多变量模型，所有模型都包括测量左房大小或功能、左室收缩功能以及1或2个其他因素。最适合的模型显示，在患有肥厚性心肌病的猫中，极度肥厚(≥9.0 mm)、FS%≤30%和LA-FS%下降独立地与心源性死亡风险增加相关(图2)。变量LA-FS%被作为连续变量输入到模型中，因此，每单位LA-FS%减少，心源性死亡的风险就增加(LA-FS%每增加1%，心源性死亡的风险就增加0.89)。例如，LA-FS%为18.1%的猫发生心脏性死亡的风险不到LA-FS%为8.1%的猫的三分之一(0.31)。对数累积风险图的图形评估和舍恩菲尔德残差的统计分析表明，没有违反比例风险假设，而对Cox-Snell残差图的评估表明，该模型与数据很好地拟合。

图1.Kaplan-Meier曲线--死亡年龄--心脏和全因死亡率。

03

Discussion

讨论

一些猫的回溯性HCM研究已经报道了存活时间，但据作者所知，这项研究展示了比以前发表的更多的超声心动图变量对预后的影响。

虽然整个种群的中位(范围)存活时间(2,153，IQR，0-2,755天)比先前报道的(709-1,276天)长，但这可能部分反映了与先前研究(33.5-46.4%)相比，本种群中无症状猫的比例较高(56.0%)，或者可能反映了治疗方案或安乐死建议的差异。

在我们的猫群中，LA收缩功能下降(在本研究中，使用LA-FS%测量)、LV收缩功能下降(FS%≤30%)和极度肥厚(≥9.0 mm)都是心源性死亡风险增加的独立预测因素。

左房增大一直被认为是肥厚型心肌病猫存活时间缩短的指标，尽管在肥厚型心肌病患者中，使用左房功能预测心血管结果被认为与左房大小一样好，如果不是更好的话。我们的研究表明，在单变量水平上，随着LA大小的增加，心源性死亡的风险增加，无论是以LA：AO还是LAD来衡量。最近的一项研究表明，与健康对照组相比，充血性心力衰竭猫的左房功能更差。通过COX比例风险分析，包含LA-FS%的模型比包含LA大小的模型更适合。

表6.所有患有肥厚性心肌病的猫的预后(心脏死亡率)的单变量预测因子。

左心室收缩功能减退(即左心室射血分数<50%)的人肥厚型心肌病被认为是“终末期肥厚型心肌病”。这些患者比那些没有收缩功能障碍的患者更有可能进展为晚期CHF并更早死亡。已有1个家系报道为终末期肥厚性心肌病表型，但收缩功能障碍尚未被广泛评估为肥厚性心肌病猫的预后指标。考虑到收缩功能障碍在人类肥厚性心肌病预后中的重要性，低FS%在本文所示的猫中是一个重要的预后指标就不足为奇了。

在以前的猫研究中，极度肥大(≥9.0 mm)的存在并未被描述为预后指标，但在我们的人群中，它是心脏死亡的独立预测因素。左室壁厚度与心源性死亡风险的增加之间的关系不是线性的，在舒张期左室壁厚度为6.0-8.9 mm的猫中，存活时间相似。

发病年龄(6.2岁)与以前报道的研究相似，发病(0.4-17.4岁)和死亡(0.5-19.9岁)的年龄范围很大。虽然在多变量分析中不是一个独立的预测因素，但在我们的研究和以前的研究中显示，首次诊断时年龄较大与单变量水平的心源性死亡风险增加相关(HR[95%CI]：1.07[1.02-1.12])。

在这项研究中观察到男性易患肥厚型心肌病，即使在人类文献中也有一致的报道，尽管明显的常染色体显性遗传肥厚型心肌病。无论是在我们的研究中还是在之前的研究中，尽管男性有易感性，但男性在确诊后的存活时间似乎与女性没有显著差异。

据报道，布偶猫和缅因猫的存活时间比其他品种短。在我们的研究中，代表单个品种的猫的数量很少，因此无法进行特定的比较，但与之前的研究一样，非纯种猫和纯种猫的比较在存活时间上没有统计上的差异。

诊断时的临床状态是公认的预后指标。在我们的研究中，出现CHF或ATE的猫的存活时间最短，这两组之间没有显著差异，这在以前的研究中也是可以看到的。在之前的一项研究中，晕厥猫的存活时间与充血性心力衰竭和血栓猫相似。在我们的研究中，有晕厥的猫比有充血性心力衰竭或血栓的猫做得更好，也没有明显比没有症状的猫差，尽管晕厥猫的数量很少(占我们人口的5.7%，Rush等人的论文中的3.8%)使这一点很难评估。

最近的其他研究发现，心动过速(心率>200次/分钟)的存在与较差的预后无关，但存在奔驰声或心律失常与较差的生存相关。相反，杂音的存在与较长的生存时间有关。疾驰声和心律不齐很可能与严重的疾病有关，因此增加了心脏死亡的风险。这具有重要的临床意义，因为检测到奔驰声或心律不齐并不需要昂贵的设备或专业知识。杂音的存在通常归因于SAM的存在，导致动态的左心室流出道梗阻。与人类肥厚型心肌病患者相比，尚未有报道称SAM是猫的负面预后指标。在我们的研究中，患有SAM的猫比没有SAM的猫更年轻(P<.001)，存活时间更长(P<.001)。

在我们的人群中，区域性运动减退与心源性死亡的风险非常高(HR[95%CI]：6.45[3.44-12.09])。虽然我们怀疑局部室壁运动减退可能与左心室游离壁的梗塞有关，但我们没有在任何猫身上获得这种推测的尸检证实。

在我们的研究人群中评估了各种舒张期功能指标。在人类的各种心脏疾病中，舒张期功能的测量通常被用来预测，E：A比率、S：D比率以及最近的E：E‘提供了重要的信息。在肥厚型心肌病患者中，E：A比率与充盈压相关性较差，但限制性充盈模式与运动不耐受、终末期肥厚型心肌病、猝死和充血性心力衰竭有关。尽管在我们的研究中，这些舒张期功能的测量在单变量水平上都很重要，但在多变量分析中，舒张期功能的测量并不是一个显著的预后预测因子。这可能是因为其他因素对存活的影响更大，也可能是因为没有足够多的猫记录舒张期功能。超过50%的人口没有记录到这些变量，这影响了派生模型的有效性。

由于这是一项回溯性研究，我们无法解释影响治疗选择的多种因素，这些因素可能会混淆对生存率的任何可能影响。影响治疗选择的因素可能包括所有者对费用和安乐死的态度不同，临床医生和特定临床医生在一段时间内偏好的差异，药物的可获得性，剂量和剂量频率的变化，并发症及其治疗，以及多种药物组合的使用。一些患有肥厚型心肌病的猫即使在没有治疗的情况下也有非常好的预后，但这一组的准确识别受到研究回顾性质的限制。

我们的研究是在转诊环境中进行的回溯性研究，因此存在局限性。多名临床医生参与了对这些病例的调查。根据他们的临床经验和所有者的意愿和经济限制，并不是每个病例都排除了导致左室肥大的所有原因。并不是每只猫的血压都有记录，所以在一些猫身上，肥大可能是全身性高血压的次要因素。然而，我们刻意努力排除具有易患高血压因素的猫，例如潜在的肾脏疾病。并不是在每一只年长的猫身上都测量了血清甲状腺激素浓度。因此，有可能并不是每只猫都患有真正的“特发性”肥厚性肥厚病。仅在少数病例中使用24小时动态监测来评估心律失常，因此，对心律失常的类型和频率进行表征的准确性受到限制。每只猫只进行了一次超声心动图检查，并用于研究。一些患有不稳定心脏病的猫被包括在内，这些猫可能在几个小时后进行了不同的测量(例如，左房大小或功能)。在超声心动图检查时，一些猫已经在接受速尿或β受体阻滞剂的治疗，这可能对测量的变量产生了一些影响。心脏病的进展和心脏对心脏药物的反应将是一个潜在的有趣的研究领域。由于左房内径正常而被描述为非心源性乳糜胸的病例可能患有缩窄性心脏病，而不是非心脏病。由于临床医生的偏好、患者症状状态的稳定性或患者的气质(就是猫很闹)，并不是每个病例的所有指标都可以测量，特别是一些超声心动图变量。我们对LV节段性室壁运动减退是否存在的评估是主观的。信赖依赖于主人对在家中死亡的猫的结果的描述，以及对那些被安乐死的猫的多种做法的临床记录。兽医的生存研究总是被安乐死的时机选择和自然死亡的生存的差异所混淆，我们的研究也是如此。

患有肥厚型心肌炎的猫的预后非常不稳定，一些猫的寿命正常，死于非心脏疾病，而另一些猫则经历了猝死、充血性心力衰竭或ATE。LA收缩功能、LV收缩功能和LV最大室壁厚度的测量都是2D或M型测量，应尽可能包括在诊断性研究中，以提供预后信息。听诊时出现疾驰或心律不齐以及舒张期功能的测量也可提供有价值的预后信息。