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猫传腹发病机制最新研究进展
概述
猫传染性腹膜炎（FIP）对从业者来说仍然是一种令人沮丧和神秘的疾病，对猫主人来说也是一个令人心碎的诊断。对于猫传腹，已有很多关于该病的认识以及诊治的发展的相关研究，本文就猫传腹的新见解作总结。
本期将呈现猫传腹的发病机制，关于诊断及治疗的研究进展将于下期推出，建议持续关注与学习。
猫传染性腹膜炎（FIP）的独特之处在于：病原体猫冠状病毒（FCoV）很常见，但威胁生命的FIP却不常见。FIP最常见于2岁以下的猫。临床上在诊断FIP时具有很大的挑战性，因为即使检测到FCoV或相应抗体也不能确诊感染FIP。人们已对导致疾病发展的病毒突变进行了大量研究，但如何将相对无害的“好双胞胎”（只会导致轻微到无症状的、自我解决的感染），转变为会导致致命疾病的致命的“恶双胞胎”，这一变化仍然难以找到。
关键词：
猫传染性腹膜炎；猫冠状病毒；发病机制；诊断；治疗
要点：
01 突变导致猫冠状病毒的毒性增强；
02 多因素综合诊断，包括病毒检测；
03 目前关于猫传染性腹膜炎的治疗仍在研究中，包括抑制病毒的复制、改变猫的免疫反应。
特征、病史和临床症状
Characteristics, history and clinical symptoms
如上所述，FIP常见于年轻猫咪，通常不到1岁。虽已认定该疾病具有品种倾向性，但FIP的易感性似乎主要发生在家族血统中，患猫可通过繁殖进行基因遗传。该病也可能发生在无血缘关系的猫中，如救助站的猫。
已知导致FIP发生的宿主因素包括主要组织相容性复合体（MHC）特征、细胞因子反应的质量和细胞介导免疫（CMI）反应的特征。FIP患猫对病毒有明显的体液反应，而不是更有效的CMI反应，但具体导致疾病发展的特定分子特性目前只是被推测出来的。
通常会记录近期的应激事件或状况，如收容所和收养、手术(如去势或绝育)，甚至更徽妙的事件（如猫群中社会等级的变化）。大多数被感染的猫起源于一个高密度的饲养环境，如繁育猫舍或流浪猫救助场所，这也是FIP发病的因素之一，增加了FCoVb暴露和接触的机会，同时应激会增加FCoV脱落的数量，促进FIP的发展，FIP的临床症状取决于对病毒的体液反应。已知潜在的病理状态是免疫介导的，由于抗体对病毒和病毒感染细胞产生强烈但无效的反应，导致至少部分是抗体依赖性细胞毒性和免疫复合物沉积。
FIP渗出型或"湿 "型的病程相对较快，广泛血管炎，表现为体腔内的液体积聚，尤其是腹部。
FIP无渗出型或 "干"型的病程更持久、更隐匿，体征与受累器官或组织有关。例如，肠炎、肾脏疾病、中枢神经系统疾病或单眼或双眼的前葡萄膜炎。
大多数患猫表现为昏昏欲睡、食欲减退或无食欲、体重减轻和发热（通常逐渐消退）。
发病机制更新
Pathogenesis update
这种不可避免的致命疾病是如何在一小部分感染了相对无害的常见病毒的猫身上发生的？病原体、宿主特性和环境都起了作用。对病原体本身进行了大量的调查，以及是什么使 "好双胞胎"，即无毒的FCoV，转化为 "邪恶双胞胎"，即毒性的FIP病毒（FIPV）。
FCoV是I类冠状病毒，与犬肠道冠状病毒和猪传染性胃肠炎病毒有关。大多数野毒株为I型FCoV，而II型在抗原上与犬肠道冠状病毒的关系更为密切。
冠状病毒有一个大的RNA基因组，容易在单个病毒分离物中产生高的突变率，并且当一个细胞中感染1个以上的病毒分离物时，病毒之间能够发生重组。据认为，II型FCoV是I型FCoV与犬肠道冠状病毒在棘状囊膜糖蛋白基因中发生重组后的结果，这导致了与I类犬冠状病毒抗原性相关的FCoV。
虽然FCoV的感染最初发生在肠道上皮细胞中，但病毒会发生变异成致命的FIP病毒（FIPV），获得进入单核细胞和巨噬细胞并进行复制的能力。FIPV在单核细胞和巨噬细胞中的复制效率很高，这使得FIPV可以进行系统性传播。有趣的是，随着在单核细胞和巨噬细胞中复制效率的提高，在肠细胞中复制的能力就会下降。因此，FIPV不会脱落或以非常低的水平脱落，这可能是FIP不如其他病原体（如泛白细胞减少病毒或猫杯状病毒）更常见的原因之一。
在(冠状)病毒复制和复制其基因组时会发生变异。RNA病毒聚合酶容易出错，而且缺乏校对能力，因此天生可变，病毒复制越多，突变的可能性就越大。正在进行的病毒复制的慢性感染是发生变异的最佳情况。已知FCoV可引起慢性持续感染，通常在粪便中间歇性脱落。
为了了解这些突变，必须对FCoV的基因组有一定的了解（图1）。第一个开放阅读框（ORF）编码了10多个用于病毒复制的单个蛋白质。然后是编码主要包膜蛋白，即棘突蛋白的基因。该蛋白用于将病毒附着在其靶细胞上，使病毒进入细胞。随后是几个编码功能不明的非结构蛋白的ORF，包括3a-c ORFs。M基因编码膜蛋白，这是一种小型结构蛋白，与病毒的包膜以及核心相互作用。E基因产生一个小的包膜蛋白，而N基因编码包被体蛋白，它将核酸覆盖在一个螺旋形的核心中。最后，7a-b ORFs还编码功能不明的非结构性蛋白。能够导致FIP表型突变的基因有：棘突基因、3a-c基因、膜基因和7a-bORFs。
棘突基因
导致细胞趋向性改变的病毒基因组突变可能有助于毒力的改变和FIP的发展。这种变化至少部分是由于棘突囊膜糖蛋白基因突变引起的。因为病毒的这种表面蛋白是病毒附着在其靶细胞上所必需的，它在细胞趋向性中起着主要作用。
在棘突蛋白基因中发现的突变包括由Chang及其同事确定的2个替代密码子，这些密码子与183个分离株中超过95%的分离株的表型相关。
这些核苷酸的变化导致病毒包膜和细胞膜融合区域内2个位置的氨基酸发生变化。研究人员推测，这些变化导致病毒在单核细胞和巨噬细胞中的有效复制。这种细胞趋向性的改变被认为在FIP的发展中起作用。
Licitra及其同事在研究了棘突蛋白基因中与获得毒力性质相关的裂解位点的变化后得出结论，这个基因组区域的变化，导致了棘突蛋白的蛋白水解辅酶家族识别位点的调节，这对FIP的发展至关重要。弗林蛋白酶是钙依赖性丝氨酸蛋白酶，通常被病毒用来将前体蛋白切割成其活性形式。冠状病毒刺突蛋白切割成其亚单位时就使用了这种酶家族。
至少有一种诊断性的聚合酶链反应（PCR）用于检测生物样本中的病毒，寻找棘突基因突变。该突变是否是唯一与FIP向性变化或发展相关的突变尚不清楚。这种向性的改变似乎不足以导致所有猫的FIP，因为许多猫的血液中存在病毒，但在其他方面是健康的。
3c蛋白
此外，这种倾向性的改变可能与3c蛋白基因突变有关。3c蛋白是一种功能未知的非结构性病毒蛋白。在一项研究中，所有的FCoV的粪便分离物都有完整的3c基因；那些3c基因缺失的分离株不会在粪便中脱落。研究人员得出结论，一个完整的3c基因是肠道复制所必需的。细胞趋向性的改变可能会导致在肠道上皮复制能力的丧失，这可能也解释为什么在多只猫中爆发FIP的情况很少见。
7a-bORFs
其他可能影响病毒毒性的突变包括编码非结构蛋白7a和7bORFs的基因突变。蛋白质产物功能未知，但在FIP病例中检测到的病毒中发现了这些基因的突变。包括7aORF的缺失突变以及7b蛋白基因的多重突变。但这些ORFs的突变并不总是发生在FIP病毒中，这限制了旨在识别这些ORFs的测试的有用性。
膜基因
编码FCoV膜蛋白基因的突变已被研究。Brown和他的同事确定了FCOV的M基因的突变，它与毒力生物型相关联。然而，其他研究没有发现M基因的一致变化与FIP的表型有关。事实上，可能需要1个以上的突变，并且在所有FIP病毒中可能不相同。这导致了开发一种单一的、非侵入性的FIP诊断试验的失败。
宿主因素
宿主因素在FIP的发展中也起着重要作用。这些因素包括遗传特征、年龄和并发疾病，尤其是免疫抑制性疾病，都能影响猫的免疫系统状态，包括MHC多样性、细胞因子的产生和淋巴细胞凋亡。例如，MHC II的某些方面可能会影响清除病毒的免疫反应的能力和质量，或影响对FCoV的体液反应的易感性。细胞因子(如干扰素-g，可增强细胞免疫反应)的产生可能会发生改变。不支持病毒感染和复制并保持不受感染的T淋巴细胞已知会在患有FIP的猫中发生凋亡。这种淋巴细胞凋亡可能是由于在患有FIP的猫中发现的肿瘤坏死因子-a (TNF-a)产生增加所致。
遗传学
遗传学所起的确切作用尚不清楚，取决于不同流行病学研究中观察到的情况。FIP攻击某些家族性的猫，某些品种的猫似乎更容易受影响。某些猫品种的遗传易感性是已知。至少在一项研究中，个体的杂合度似乎是一个重要的角色，个体杂合度的降低与对FIP的敏感性和抵抗力的降低相关。应避免近亲繁殖和使用发生FIP的猫的父系或母系。
环境因素
环境因素，包括应激也会影响FIP的发展。来自或生活在多猫环境中的猫更易患FIP。这种发展可能是因为多只猫生活在一起时，FCoV感染的可能性更高。
导致FCoV暴露的其他因素包括猫的高密度、频繁的引种、再引进、来自不同来源的猫的混合（如，收养所、繁殖场所以及猫展等）、存在慢性FCoV脱落，消毒不充分。
此外，应激可增加糖皮质激素的分泌，对T淋巴细胞产生负面影响，直接导致CMI降低和病毒清除能力不足。
