宠物骨关节炎的病因研究及治疗手段

1.1 基质金属蛋白酶类

基质金属蛋白酶类(matrix metalloproteinase，MMPs) 是存在于细胞外基质中的金属蛋白酶类，钙、锌等金属元 素作为辅助因子参与该类酶的构成。MMPs 参与软骨细胞 外基质的降解和重塑，对骨关节炎的发病起到至关重要的 作用。其中 MMP-13 和 MMP-3 与骨关节炎的发病关系密 切，其可降解多种成分，如蛋白多糖，骨连接蛋白II、 IV、IX型胶原等，在骨关节炎发病中的作用至关重要。正常状态下，MMP-13 参与软骨细胞的生理代谢，但当关 节软骨处于骨关节炎的病理状态时其活性显著提升。Wang 等在动物试验中使用 MMP-13 抑制剂下调软骨关节 中该酶的含量，显示胶原纤维II和蛋白多糖降解减少，该 研究说明抑制 MMP-13 可缓解软骨病变。MMP-3 为 MMPs 的另一重要成员，Chen 等通过实验测得，骨关节炎滑膜 中 MMP-3 的含量较生理对照组显著提升，而病变越严重的 组织中可以测得更高的数值，提示其可作为监测骨关节炎 病情进展的指标之一。李晓萍等比较经有效治疗前后的骨关节炎组织中该酶的含量，结果显示症状改善后的膝关 节组织中其表达量显著降低[1]。 

ADAMTS 为 MMPs 的另一种类，为含I型血小板结合蛋白结构的金属蛋白酶，锌离子参与其构成、呈解聚蛋白活性。作用机制为通过降解蛋白多糖，使软骨细胞稳定性降低，发生形态剧烈变化，软骨细胞破坏，骨关节炎发生。董富强采用 IHC(免疫组化)、 蛋白质印记法等多种技术手段测量骨关节炎组 ADAMTS-4ADAMTS-5 的含量，与生理对照组进行比较后发现其表达量提升且差异具有统计学意义。Larkin 等用 ADAMTS-4 和 ADAMTS-5 特异性单抗分别给予动物骨关节炎模型治疗，发现ADAMTS-4、ADAMTS-5 的单克隆抗体对骨关节炎软骨破坏起到阻碍的 效果，而 ADAMTS-5 单抗较 ADAMTS-4 单抗的抗破坏效果 更为显著。可见 ADAMTS 在骨关节炎中扮演着重要的角色。

所以，MMPs 作为一种存在于细胞外基质的酶，直接参与细胞外环境的代谢，是细胞外基质发生各种炎性反应 的急先锋，其参与软骨及滑膜细胞外基质的破坏及速度的调节，对软骨和滑膜的破坏，直接影响着骨关节炎的病情 进展，因此对其进行深入研究及其必要[2]。 

1.2 细胞因子

细胞因子(Cytokine，CK)[4]在OA的发病过程中起着重要的作用，它可加速软骨基质的分解代谢，加速软骨退变，目前已 阐明的 CK 已达50多种，其中经实验或 临床发现与OA 有关的近十种，现介绍几种主要种类。

1.2.1 白 介 素 - i ( i n t e r l e u k i n - 1 ， I L - 1 )IL-1可促进滑膜细胞的软骨细胞合成并释放前列腺素 E2( Prostaglandin E2 PGE2) 和胶原酶产生强大的促炎症作用 ，引起滑膜炎症和骨的吸收，而且形成的PGE2反过来又进一步加强IL-1 对软骨的分解作用。IL-1α和 IL-1β可能共同作用于同一受体，发挥类似的生物 活性，IL-1β刺激滑膜成纤维细胞增 殖，促进滑膜细胞粘附分子( ICA M-1) 的 表达，使滑膜细胞与浸润性炎性细胞反 应性增强[3]，从而造成关节软骨生存的 恶劣微环境。

1.2.2 肿瘤坏死因子-α(Tumorneero- s i s f a c t o r - α，T N F - α) ，T N F - α 与 I L -1 只 有3%的同源性，并作用于不同的受体， 但两者表现出许多相似的生物学特性。T N F-α可 激 活 多 型 核 细 胞 ，刺 激 滑 膜 细 胞的 PGE2 产生，增加骨软骨的破坏。邓廉夫等[7]通过对 TNF-α的研究指出， T NF-α以促滑膜成纤维细胞样细胞增 殖作用为主，并因其增强滑膜细胞 RNA的表达功能，而使滑膜组织纤维性变及滑液中细胞因子水平异常升高，从而改 变关节的力学特征，软骨细胞的生活微 环境，而成为参与 OA 关节软骨退变的 途径之一。在OA动物模型中，OA软 骨免疫组化染色其基质及细胞中 T NF- α及受体均呈现阳性反应，且强度与范 围和 OA 严重程度相平行。

1.2.3 白细胞介素-6(interleukin-6， IL-6) 又称 B 细胞分化因子，其作用与 B 细胞功能相关联，正常人滑膜免疫组 化测不出 IL-6，但在 OA 滑膜衬里细胞 及浸润的单核巨噬细胞中可检测其存 在。IL-6可激活 B 细胞和 T 细胞，通过 其自分泌形式作用于软骨细胞，促进软骨细胞的增殖。

1.2.4 胰岛素样生长因子( Insulin-like growth factor，IGF)  OA 病理表现中关节软骨表 面 粗糙不平，软骨基质的原纤维性变，软骨细胞肿胀、崩解、增生，导致这种表现的基本原因之一就是异常增加的胰岛素样生长因子结合蛋白( In-sulinlike grow th factor binding protein，IGFBP) 阻碍了 IGF-1和受体之间的结合，从而使 OA 软骨细胞对 IGF-1不敏感，OA 软骨细胞利用羟脯氨酸合成 PG的能力下降，且 OA 骨赘形成与血清I G F-1水平呈正相关 。

1.2.5 一氧化氮( Nitric oxygen，NO) 与一氧化氮合酶( Nitric oxygen syuth- ease，NOS) 。NO 是一种细胞间信使分 子，可介导许多生物学现象。NOS 可催 化重要炎性介质 NO 的产生。OA 患者 血清，滑液中 NO 含量明显高于正常， NO 可引起软骨代谢的紊乱，与 OA 软 骨退变的发生、发展密切相关，OA 关节 中 NO 可抑制软骨细胞增殖，促使软骨 细胞凋亡，抑制软骨细胞 PG、胶原的合 成，促进其分解，这些变化可导致关节软 骨修复能力下降，软骨破坏增加，加速软骨退变 [4] 。

1.2.6 细 胞 凋 亡 是 细 胞 死 亡 的 重 要 形式之一。彭丹等成功地复制了骨 关节炎的动物模型，应用 TUNEL( 原位 末端标记法)标记法，通过对兔膝关节制 动时间的动态观察发现，制动后1周即 有软骨细胞凋亡的发生，且凋亡主要发 生在表层软骨细胞，2周后凋亡呈进展 趋势，4周时出现大量中层和表层软骨 细 胞 凋 亡 ，6 周 达 高 峰 ，此 改 变 与 光 镜 下 软骨细胞发生退行性变的病理变化相 符。由NO诱导和Fas介导OA关节软 骨细胞异常凋亡，使软骨细胞数量减少， 软骨修复功能下降，当成簇的软骨细胞 凋亡脱落后，形成碎片进入滑液，可刺激 骨膜，引起滑膜炎，同时释放炎症介质和 自由基等刺激原，进一步诱导软骨细胞 发 生 凋 亡 ，甚 至 坏 死 ，如 此 周 而 复 始 ，形 成恶性循环，最终关节完整性破坏。

由此可知 OA 是由诸多因素引起， 但目前人们对 OA 病变的发生，发展，及其各细胞因子作用机制、调节机制尚存 诸多不明之处，需进一步研究探索。

1.3 免疫学异常

软骨原是一个无血管的封闭的屏障 [5] ，软骨组织大多处于机体身免疫监视系统相隔离的状态， 即所谓“隐蔽抗原”假说。在原发性 OA 病人的滑膜中，可见少数单核细胞、淋巴 细胞和浆细胞浸润，并见大量具有细胞 因子分泌功能的滑膜细胞增生。免疫调 节 T 细胞缺陷被认为是自身免疫病的 发病基础之一。OA 的 T 细胞系统在外 周血似乎没被激活，而在滑液中淋巴细 胞亚群数量明显异常，提示 OA 可能是 一种依赖 T 细胞的局部炎症反应过程。Cook 等人在 OA 的髋关节软骨表层发 现了 IgG、IgM 和 IgC，这种病人中产生 多发性关节炎的频率较高，更支持了免 疫病理学的理论[6]。                 

最近几年，由于很多先进技术方法和新的药物的引入，药物治疗髋关节发育不良和骨关节炎取得 很大进展。由于髋关节炎(和其他类型发育不良)主 要是遗传的原因，目前市场上没有阻止其发生的方 法。通过合理的饮食，锻炼，支持疗法，抗炎和止痛 等方法，可以减缓退行性关节疾病的发展，但关节松 弛或骨质改变很难恢复到正常状态。

药物治疗主要针对青年犬的临床症状和老年犬 的慢性骨关节炎。由于手术治疗的费用很高，药物 治疗就成为很多宠物主人的首选。药物治疗是多面 性的。最好的结果，几次用药后即可有所改观。但对 于大多数动物，医生最先进行疼痛控制。

2.1 体重控制
体重控制是最先需要做的事情。如果动物没有 超重，对所有的手术和药物治疗都是有好处的。在 美国，一半以上的宠物超重，患有髋关节发育不良或 骨关节炎的犬也大多数体重超标。帮助犬减肥并保 持体重，对于宠物是一件非常关键的事情。但这往 往是很难的一件事。如果你能按适当饮食方案饲喂， 您的爱犬一定可以减肥。

2.2 运动
运动是第二重要阶段。适当的运动范围和强度 是对关节最好的锻炼。散步，游泳，慢跑，爬楼梯都 是很好的运动方式。运动计划应该根据不同个体关 节炎的严重程度、体重和体制情况分别制定。一般 说来，太少的运动量比太多的运动量损害大，因此， 错误的运动形式可以造成损伤。扔飞盘对狗是很好 很有趣的运动，但对狗的关节来说运动量太大。记 住，重要的是每天坚持运动;如果只是周末运动，宠 物经过一周的休息通常会因为疼痛而不愿意运动， 这样的运动对动物的损伤大于好处。

2.3 保暖及好的睡眠地方
有关节炎的人发现，在寒冷、潮湿的地方症状会加重，同样，保持宠物处于温暖的环境中也会使动 物舒适些。宠物用毛衫会使关节保持暖和。

2.4 按摩及物理疗法
医生和护士会告诉主人如何进行物理治疗的 方法和给狗狗进行肌肉放松和关节活动强度的指 导。切记，如果狗狗处于疼痛阶段，按摩要轻，需要建立相互的信任。

2.5 日常活动减少疼痛
对于关节炎的宠物上下楼是很困难的，因此外 出大小便就很困难。所以在宠物外出时，尽量减少 爬楼梯的机会。

2.6 口服缓解关节炎的因子
葡萄糖胺和软骨素：葡萄糖胺和软骨素是人和 动物用于治疗骨关节炎的重要成分。在治疗关节炎 的患者中，这些产品的应用排在治疗用药的前列， 也是今天治疗关节炎最受欢迎的产品。葡萄糖胺是 在葡糖氨基聚糖类和透明质酸中发现的一种主要糖，是合成和维护关节软组织的一种成分。软骨素可以提高葡糖氨基聚糖类物质，抑制关节中破坏软骨的酶。

S- 腺苷 - 甲硫氨酸:最新研究的一种产品，已 经提高了人的骨关节炎的治愈率。这种产品在动物 上用于治疗骨关节炎还没有进行完全的试验，但已 经用于治疗肾脏疾病。S- 腺苷 - 甲硫氨酸具有消炎 和止疼两个性质。

四环素类:一些四环素类药物，如多西环素和米诺环素，可以抑制酶损害软骨组织。进一步研究表 明，四环素类有益于治疗犬的软骨组织。

2.7 注射缓解骨关节炎疾病的因子
硫化糖胺聚糖可以阻止软骨遭受破坏，有助于新的软骨组织的合成。透明质酸是关节液的重要成分。

2.8 其他口服补液
二甲基砜、肌酸、维生素 C、ω-3- 脂肪酸常用 来口服使用。肌酸是一种源自肝脏、肾脏和胰脏的 精氨酸、甘氨酸和甲硫氨酸的氨基酸衍生物。维生素 C 是一种抗氧化剂，在胶原蛋白和软骨组织合成 中起重要营养作用。

2.9 消炎药
常用的消炎药有阿司匹林、卡洛芬、依托度酸、 地拉考昔、酮洛芬、美洛昔康、皮质类甾醇类等。

[1]  Minicuci N，Noale M，Bardage C，et al. Cross - national determinants of quality of life from six longitudinal studies on aging: the CLESA project [J]. Aging Clin Exp Res，2003，15( 3) : 187 - 202.
[2] Fernandes JC，Martel - Pelletier J，Pel- letier JP. The role of cytokines in osteo- arthritis pathophysiology[J]. Biorheolo- gy，2002，39( 1 - 2) : 237 - 246.
[3] Malemud CJ，Islam N，Haqqi TM. Patho- physiological mechanisms in osteoarthri- tis lead to novel therapeutic strategies [ J ] . C e l l s T i s s u e s O r g a n s ，2 0 0 3 ，1 7 4 ( 1-2) :34 -48.
[4]  Shiomi T, Lemaître V, D'Armiento J, et al. Matrix metalloproteinases, a disintegrin and metalloproteinases, and a disintegrin and metalloproteinases with thrombospondin motifs in non-neoplastic diseases [J]. Pathol Int, 2010, 60(7): 477-496.
[5]  尹志强, 潘惟丽, 金昊, 等 . 骨性关节炎病因的研究进展[J]. 现代生物医 学进展, 2016, 7: 1369-1371.

[6]  Chen JJ, Huang JF, Du WX, et al. Expression and significance of MMP3 in synovium of knee joint at different stage in osteoarthritis patients[J]. Asian Pac J Trop Med, 2014, 7(4): 297-300.