图1 NK细胞与其他免疫细胞
NK细胞生物学
NK细胞发现于20世纪70年代,主要与杀死感染的微生物和恶性转化的同种异体和自体细胞有关。NK细胞来源于CD34+共淋巴祖细胞。据估计,NK细胞的半衰期大约为7~10天,占人类外周血淋巴细胞总数的10-15%,也存在于脾脏、肝脏、肺、骨髓和淋巴结中,它们通过与DC细胞的相互作用发挥关键的免疫调节功能。
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如何增强NK细胞功能
▉ 刺激NK细胞的细胞因子
激活性或抑制性细胞因子的拮抗剂,或许是一种策略。比如,IL-2可促进T细胞和NK细胞的激活和增殖。在体外,IL-2可激活NK细胞,然而在体内却受到Treg的抑制。很多公司正在开发选择性激活T细胞和NK细胞的IL-2类似物。比如赛诺菲公司的SAR444245,Alkermes公司开发的nemvaleukin alfa(ALKS 4230),Anaveon公司开发的IL-2R激动剂ANV419等等。
IL-15有望替代IL-2,可刺激NK细胞和CD8+T细胞,但不会激活Treg细胞。目前,多款IL-15重组蛋白正在临床试验中接受测试。其中,ImmunityBio公司的IL-15超级激动剂Anktiva(N-803)已经在治疗膀胱癌、惰性非霍奇金淋巴瘤等疾病的临床试验中获得积极结果。
▉ 激发ADCC反应的抗体
NK细胞可通过CD16受体介导的ADCC,杀死IgG1或IgG3抗体靶向的细胞。NK细胞表面CD16的不同形态,会影响CD16与抗体Fc端的亲和力。
具体来说,CD16蛋白第158位的氨基酸为苯丙氨酸(158F)时,与Fc的亲和力低,而这一位置上的氨基酸为缬氨酸(158V)时,与Fc的亲和力高。新一代单克隆抗体疗法很多对Fc端进行了修饰,改善了它们与CD16的结合,促进了ADCC的产生。同时,很多抗体在合成时使用了预防抗体Fc端岩藻糖基化的哺乳动物培养系统,增强了它们与CD16的结合。
NK细胞成为了研究人员开发新型免疫疗法的理想选择之一。目前,正在开发的NK细胞治疗产品主要有两类:一类是自体或是异体NK细胞治疗产品,另一类是CAR-NK产品。
NK细胞的种子细胞来源广泛,包括外周血、脐带血、多能干细胞(ESC和 iPSC)和NK细胞系(如NK92细胞系等) 。iPSC的制备需要种子细胞少,可大量培养,成本较低,可实现自体供给,免疫原性较低。NK92细胞系可无限增殖,对冻融敏感性较低。
不同来源的NK细胞
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NK 细胞具有独特的抗肿瘤效应,不受MHC限制的细胞毒性、产生细胞因子和免疫记忆等功能,使其成为先天性和适应性免疫反应系统中的关键角色。
免疫细胞如何发挥作用仍有许多问题尚未解决。而对于实体瘤而言,目前也还并不清楚 NK 细胞是否会比T 细胞更容易地进入实体瘤。NK 细胞可以产生相关细胞因子来吸吸引其他免疫细胞,这可能会进一步增强抗肿瘤反应。
CAR-NK 细胞疗法是一个很有前途的临床研究领域,对某些癌症患者具有良好的安全性和初步疗效。相信,CAR-NK细胞疗法可能会导致肿瘤免疫治疗的革命性进展。
Kerry S. Campbell Kerry S. Campbell,福克斯大通癌症中心教授,细胞培养中心主任,免疫监测机构联合主任。FCCC设施家长监督委员会主席,美国血液学会会员,国际细胞检测技术发展学会(ISAC)会员,担任Frontiers in NK and Innate Cell Biology和Cancer Immunity and Immunotherapy评论编辑。 Campbell 实验室长期以来一直对NK细胞表面的各种种系编码受体控制其对肿瘤细胞的细胞毒性反应的机制感兴趣,并确定如何利用这些信息在治疗上造福癌症患者。研究团队广泛专注于临床和转化研究,他们研究了NK细胞在各种癌症患者中的表型和功能,以及几种利用癌症患者 NK 细胞功能的免疫治疗剂的作用机制。
参考资料:
[1].Niklas K. Björkström et al. Emerging insights into natural killer cells in human peripheral tissues. Nature Reviews Immunology (2016).
[2 Maskalenko et al., Harnessing natural killer cells for cancer immunotherapy: dispatching the first responders. Nature Reviews Drug Discovery, (2022).
[3] Le Saux and Schvartzman Advanced Materials and Devices for the Regulation and Study of NK Cells. Int. J. Mol. Sci., (2019).
[4] Zhang et al.,. CAR-NK cells for cancer immunotherapy: from bench to bedside. Biomarker Research,(2022)
[5]药明康德:https://mp.weixin.qq.com/s/D-1sqaXMZMH6InR_ckxN0Q
来源:干细胞者说 2023-02-02