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口服 I 型猫传染性腹膜炎病毒 (FIPV) 感染的发病机制:通过口服途径感染 I 型 FIPV 的猫的抗体依赖性感染增强效应

2023-07-24 935 返回列表

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Abstract

概述

猫冠状病毒(FCoV)属于Alphacoronavirus 属、冠状病毒亚科、冠状病毒科。根据刺突(S)蛋白的氨基酸(aa)序列和抗体中和作用的差异,FCoV 分为两种血清型(I和II)。此外,FCoV 有两种不同的生物型:猫肠道冠状病毒(FECV:无毒 FCoV)和猫传染性腹膜炎病毒(FIPV:强毒 FCoV)。抗病毒抗体增强了某些病毒感染(包括 FIP)的病毒载量和疾病严重程度。这种现象被称为病毒感染的抗体依赖性增强 (Antibody-dependent enhancement,ADE)。FIPV 感染的 ADE 可由亚中和水平的抗 FIPV S 抗体的存在诱导。与登革热病毒感染不同,FIPV的ADE是由相同血清型病毒的再次感染引起的。

FECV主要通过猫的口腔途径传播,但尚不清楚 FIPV是否通过口腔感染途径在猫与猫之间传播。猫FIP的发病概率可能与FIPV的感染途径有关。腹膜内和口鼻接种 I 型 FIPV UCD4 毒株的猫的 FIP 发生率分别为 37.5% 和 0%。另一项研究描述了口服接种 I 型 FIPV KU-2 株 (FIPV-I KU-2) 不会导致猫 FIP,但皮下和腹膜内接种 FIPV-I KU-2 可导致FIP。本研究中,作者证实了口服接种 FIPV-I KU-2 有50%可能会导致使用抗FIPV-I KU-2抗体被动免疫的猫发生 FIP,并且可以使用猫巨噬细胞在体外促进 I 型 FIPV 感染的 ADE。

本研究由北里大学兽医学院,十和田在2019年发表于《JOURNAL OF VETERINARY MEDICAL SCIENCE》(SCI三区,IF=1.336)。


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Result

结果

5-6月龄猫,三只注射感染FIPV-KU-2健康猫的血清(ab1-3),一只注射感染FIPV-KU-2猫纯化后的腹水IgG(ab4)。血清 IgG 和纯化 IgG 中,针对 FIPV-I KU-2 的中和抗体滴度均为 1:320。猫在被动免疫后3天口服接种FIPV-I KU-2(104.3TCID50/头)。作为对照,三只未进行被动免疫的猫接种了病毒(c1-3)(图 1A)。

一只注射血清抗体和纯化IgG的猫分别在感染后15d和18d被安乐死,两者表现出明显的FIP感染特征,发热 (>39.5°C)、嗜睡、厌食和黄疸,并在死亡后剖检发现腹水。感染 FIPV 后无临床症状的被动免疫猫在肠道内观察到数个 1-2 毫米的结节,但没有其他病变。在没有被动免疫的情况下口服接种 FIPV-I KU-2 的猫没有出现临床症状。图 1B 显示了感染 FIPV-I KU-2 的猫的存活率。接受被动免疫的猫存活率低于未接受被动免疫的猫,感染FIPV-I KU-2后的平均存活时间也较短。

对猫测试了针对 FIPV-I KU-2 的中和抗体(NT)水平。在接受被动免疫的猫中,NT 在病毒接种当天(被动免疫后第 3 天)增加到 4-32 倍(图 2A)。除了在病毒攻击后发展为 FIP 的 2 只猫之外,NT 在猫中保持在恒定水平。在没有被动免疫的猫中,NT 在接种 FIPV-I KU-2 后 12 天开始增加,并在接种后 36 天达到 64-128 倍(图 2B)。使用纯化的可溶性 FIPV 抗原通过 ELISA 研究血清抗 FIPV 抗体水平的时程变化。在猫的被动免疫中,ELISA OD 值在病毒接种当天(被动免疫后第 3 天)增加到 0.2–0.8。与 NT 滴度一样,ELISA OD 值在 2 只猫中持续增加,不包括 2 只患 FIP 的猫(Ab2 和 Ab4;图 2C)。在没有被动免疫的猫中,ELISA OD 值在接种 FIPV-I KU-2 12-18d 后持续增加,并在 24-30 d时达到 1.2-1.7(图 2D)。对猫的直肠拭子样本进行了针对 FCoV N 基因的 RT-PCR。在被动免疫的猫中,在 Ab3 中接种病毒后第 15 天检测到 FCoV N 基因,但在其他猫的任何样本中均未检测到 FCoV N 基因(表 1)。

在仅用从 FIPV-I KU-2 感染猫的腹水中纯化的 IgG 处理的巨噬细胞中未检测到 FCoV N 蛋白(图 3A)。在仅用 FIPV-I KU-2 处理的巨噬细胞中,在 3.9 ± 2.5%(平均值 ± S.D.)的细胞中检测到 FCoV N 蛋白(图 3B)。在用纯化的 IgG 和 FIPV-I KU-2 处理的巨噬细胞中,在 35.9 ± 8.1%(平均值 ± S.D.)的细胞中检测到 FCoV N 蛋白(图 3C),表明 FIPV-I KU-2 感染率在抗体存在时巨噬细胞增加。

通常,当一只猫在多猫环境中发生 FIP 时,共同生活的猫也很有可能发生 FIP 。患有 FIP 的猫排出的 FIPV 可能会通过口腔途径感染其他猫,但口服接种的 I 型 FIPV却大多不会引起猫的 FIP,这些相互矛盾的事实未有具体阐释。然而,虽然FIPV 不通过口腔感染引起 FIP,也可能在抗 I 型 FCoV 血清反应阳性的猫中引起 FIP。但并非所有抗 FIPV 血清反应阳性的猫都会发展为 FIP。例如,抗 FIPV 中和抗体水平高的猫不会促进ADE,病毒会被中和。当 FIPV 感染后强烈诱导细胞免疫时,FIP 也不会发展 。基于这些发现,为了阐明FIP的临床状态,有必要分析病毒感染后猫的免疫状态。然而,最近许多关于 FIP 的研究并不关注宿主,而是关注病毒。作者认为FIP是一种涉及多种危险因素(FCoV毒力、宿主免疫状况、病毒感染途径等)的“多病因疾病”。本研究可能为理解口腔病毒感染引起ADE的机制提供平台。


编者:代


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