153-2012-0258
一只7岁的雌性已绝育帕森拉希尔梗被转诊至剑桥大学女王兽医学院医院，以进一步调查其晕厥发作情况。主人讲述了该犬出现的几次短暂意识丧失，并在几秒钟内自发恢复正常精神状态和活动水平。经检查，该犬只聪明、警觉、反应灵敏，体重8.3kg，BCS5/9。粘膜呈粉红色且湿润。心脏听诊发现心律失常，伴有一段时期的相对心动过缓(80bpm)，中间夹杂着快速、规则的心动过速(200bpm)。还检测到左心尖2/6收缩期心脏杂音。呼吸频率为每分钟28次。肺部听诊显示支气管肺泡音正常。股动脉搏动微弱，但与心跳同步。腹部触诊、周围淋巴结及其余体格检查均未见异常。
六导联心电图(ECG)显示阵发性室上性心动过速，心室率约为200bpm，随后出现窦性心动过缓(70bpm)或窦性停搏。后者被心室逸搏打断（图1）。
图1 (A) 窦性心律，两次窦性停搏被室性逸搏打断；(B)：心房扑动，平均心室率为200 bpm；(C) 24小时动态心电图记录的心电图迹线显示阵发性心房扑动，随后出现持续9.7秒的心搏暂停（窦性停搏），与晕厥相关。长时间的停搏后，窦性心律恢复并伴有频繁的较短停搏（心电图迹线A和B以50 mm/s、20 mm/mV记录）。
室上性心动过速的特点是突然发作和终止，F波形态可变，连续F波之间无等电位线，心房率非常快，是一种不稳定的心律，可快速自发恢复为窦性心律。因此，我们推测这是功能性心房扑动。心电图检查结果提示病态窦房结综合征伴有心动过速心动过缓模式。超声心动图显示左心室(LV)壁严重同心对称增厚（图2，视频1）（舒张末期室间隔测量值为15mm，标准化为0.94 [标准化体重，参考值<0.44]；舒张末期左室游离壁测量值为14mm，标准化为0.85 [标准化体重，参考值<0.47]），具有高动力收缩功能（左室缩短分数38%，参考值>25；左室射血分数63%，参考值>40）。左心室心肌主观上呈高回声。
图2 患有肥厚型心肌病的犬的超声心动图显示严重的左心室和中度右心室肥厚，并伴有轻度左心房扩张。右胸骨旁长轴观(A)；乳头肌(B)和心基底部(C)水平的右侧胸骨旁短轴视图；左心尖四腔视图(D)。
视频1
未见左室流出道梗阻 (Vmax1.7 m/s, 参考值<2.0)，也没有观测到主动脉缩窄。主动脉瓣结构正常（三尖瓣），运动正常。有轻度二尖瓣关闭不全，但二尖瓣装置结构正常，无二尖瓣收缩期前移。左心房轻度扩张（左心房与主动脉之比1.7，参考值<1.6）。右心室(RV)游离壁主观上可见增厚，未见RV流出道阻塞的证据（Vmax m/s，参考值<2.0）。二尖瓣流入显示延迟松弛模式（二尖瓣流入比率E/A 0.6，参考值1-2）。无创收缩压在正常范围内 (140mmHg)，眼底检查无异常，没有高血压性视网膜病变的迹象。血液学、血清生化（包括C反应蛋白）和尿液分析（包括尿蛋白肌酐比）均在正常范围内。胸部X光片显示心脏全面肿大，肺野正常。考虑到存在肥厚型心肌病(HCM)表型，我们在这一阶段的鉴别诊断包括（原发性）HCM、甲状腺功能亢进、肢端肥大症、嗜铬细胞瘤、急性心肌炎、弥漫性心肌肿瘤浸润（例如淋巴瘤）以及其他尚未在犬中报告过的病症例如心脏淀粉样变性、贮积病或线粒体心肌病。腹部超声检查未见异常。血清总甲状腺素（33mol/L，参考值13-52）、促甲状腺激素0.09ng/mL（参考值<0.41）和胰岛素样生长因子1189 ng/ml（参考值<1000 ng/mL）均在正常范围内限制。血清心肌肌钙蛋白I升高（1.7ng/mL，参考值<0.07）。犬埃里希氏体、嗜吞噬细胞无形体、伯氏疏螺旋体、文氏巴尔通体（免疫荧光，IFA）、汉赛巴尔通体（免疫荧光，IFA）、克氏巴尔通体（免疫荧光，IFA）和弓形虫等传染病血清学检测均为阴性。
进行24小时动态心电图以充分记录的心律失常和晕厥发作的原因。在整个24小时记录过程中，频繁出现阵发性心房扑动，随后出现窦性停搏。动态心电图监测期间报告了3起晕厥事件，它们与心房扑动后持续长达9.6秒的心搏暂停（窦性停搏）相关（图1）。有一次持续30分钟的持续性心房扑动。此外，还有248次窦性停顿发作，心室逸搏节律范围在30至40 bpm之间（平均24小时心率为66 bpm，最大心率为270 bpm，最小心率为30bpm）。动态心电图结果证实病态窦房结综合征，伴有因长时间停搏（窦性停搏伴心室停搏）引起的晕厥事件。基于诊断结果，我们建议为犬只植入起搏器，并计划在起搏器植入时进行右心室心内膜心肌活检 (EMB)，以评估贮积性和浸润性心肌疾病。
初次就诊后三周进行起搏器植入和EMB。将患犬麻醉，并通过手术切开右颈静脉进行血管通路。分离后，使用改良的Seldinger技术和9 Fr血管导引器获取血管通路。使用9 Fr引导导管和260 cm长的0.035 J形导丝对RV进行导管插入。在荧光镜检查和超声心动图引导下经食管使用7 Fr活检钳（104cm，钳口体积5.2mm3）对室间隔采集了四个EMB样本。EMB采样期间出现一系列心房扑动并伴有高度房室传导阻滞，几分钟后自发终止并恢复正常窦性心律。EMB后，在RV心尖处植入双极、经静脉起搏器和被动导线，并将脉冲发生器常规放置在右颈部区域的胸锁骨处。起搏器设置为VVI模式，起搏率为70bpm，迟滞设置为40 bpm，输出3.5V/0.4ms，灵敏度5.6mV。患犬顺利从麻醉中恢复。手术过程中静脉注射头孢唑林，然后让犬口服阿莫西林和克拉维酸两周（16mg/kg PO，每12小时一次）。手术后七小时，患犬出现呼吸急促和持续性心动过速，即时超声显示胸腔中度积液，右心房严重扩张，伴有自发超声显影，尾部腔静脉和肝静脉扩张。心电图显示持续性心房扑动，心室率为245bpm。胸腔穿刺术抽出120mL的“乳白色”液体。液体经分析为乳糜性渗出液。患犬开始服用呋塞米（2mg/kg IV，每6小时一次，持续24小时，然后改为1.8mg/kg PO，每12小时一次）、贝那普利/螺内酯（0.3-2.5mg/kg PO，每12小时一次），索他洛尔（1.2mg/kg PO，每12小时一次）和氯吡格雷（2.3mg/kg PO，每24小时一次）。术后48小时超声心动图显示与之前扫描结果相似：左心室和右心室严重增厚，伴有轻中度双房扩大，右心房持续自发超声显影，但未发现血栓形成的证据。胸腔积液已消退。起搏器导线位于RV顶点。
EMB样本的组织学分析发现与肌细胞坏死相关的巨噬细胞和淋巴细胞(CD3>7/mm) 的多灶性炎症浸润（图3）。平均心肌细胞直径为15mm（范围13-19mm）。心肌细胞超微结构分析（透射电子显微镜）发现肌节局部缺失和间质炎症淋巴细胞。没有证据显示肌细胞空泡化或浸润性心肌病。这些发现与心肌缺血性损伤或急性淋巴细胞性心肌炎相符。
图3 患有肥厚型心肌病表型的犬的心内膜心肌活检样本的组织病理学图像，显示多灶性炎症浸润和肌细胞坏死，但没有贮积病或浸润性疾病证据。(A) 图中图为放大区域，显示炎症浸润（细胞核呈蓝色且胞质稀少）包围坏死的心肌细胞（心肌细胞胞质嗜酸性增强且细胞核缺失）；苏木精和伊红染色；(B) 免疫组织化学显示T淋巴细胞CD3 (>7/mm) 棕染（见图中图放大区域）。
对心肌样本进行常见犬类心肌病毒的分子分析。犬冠状病毒、犬疱疹病毒1型、犬瘟热病毒、犬腺病毒1型和2型、犬细小病毒2型聚合酶链反应均为阴性。
手术后两周，对患犬复查。晕厥问题已经解决，运动耐受良好。血清心肌肌钙蛋白I依然升高（1.4ng/ml，参考值<0.07）。起搏器体外询问显示有足够的导联阻抗、传感和捕获阈值。24小时动态心电图显示起搏心律有58%的时间偶尔伴有阵发性心房扑动（最大HR 187bpm）。治疗方案不变。
对该犬只状态进行了1.5年的跟进，时长进行超声心动图、动态心电图监测和起搏器体外询问。随着时间的推移，左心室和右心室仍有严重增厚。该犬的充血性心力衰竭（乳糜性胸腔积液）经常复发，但可以通过增强利尿缓解。初诊后10个月内出现了进行性双心房扩大和心房颤动。在整个随访期间，起搏器功能仍然充足。心肌肌钙蛋白I仍升高（初诊后3、7和10个月分别为1.4ng/mL、1.8ng/mL和1.3ng/mL）。起搏器植入12个月后，发现起搏器导线上附着有一个小的非阻塞性血栓。
由于难治性充血性心力衰竭和氮质血症，该犬在初诊16个月后被安乐死；当时的治疗方案为：托拉塞米(0.8mg/kg q 12h)、呋塞米(3.3mg/kg, q 24h, SC)、索他洛尔(1.3mg/kg, q 12h)、沙库巴曲/缬沙坦(3mg/kg-3.3mg/kg q 24h)、氯吡格雷(2.3mg/kg, q 24h)、阿司匹林(2.3mg/kg, q 24h)和补充葡萄糖酸钾(0.6mEq/kg, q12h)。在征得主人同意后，对尸体进行剖检。大体病理显示双心室严重肥厚（室间隔14mm，左心室游离壁厚度13mm，右心室游离壁7mm）（图4）。心脏重量为136g，心脏重量/体重比为1.7%（参考值0.7%）。起搏器导线连接到右心房心尖处，并在右心房水平有一个小血栓。组织病理学显示心肌细胞肥大且排列紊乱，左心室游离壁弥漫性间质性和斑片状替代性纤维化。还存在肌细胞溶解的斑片状区域，以及伴有内侧肥厚和内膜增厚的壁内小血管（小血管病）（图5）。观察到与肌细胞坏死无关的局灶性炎症浸润。组织学检查结果证实了HCM。
图4 肥厚型心肌病患犬的大体病理图像，显示严重的左心室肥厚和中度右心室肥厚，并伴有中度双心房扩张。可以看到起搏器导线连接到右心室心尖，在三尖瓣水平处有一个小血栓。
图5 肥厚型心肌病患犬的组织病理学图像显示肌纤维紊乱(A)、大面积替代性纤维化（马森三色染色显示蓝色纤维化）(B)和壁内小冠状动脉伴有明显的内侧肥厚和内膜增厚（小血管疾病）(C)。马森三色染色。
讨论
本报告记录了一只患有HCM表型和病态窦房结综合征的犬的病例情况，利用系统而全面的诊断方法证实了其为原发性HCM。肥厚型心肌病被定义为正常负荷条件下左室增厚。它是猫最常见的心脏病，也是人类最常见的遗传性心血管疾病，但在犬中很少见。在人类中，HCM是一种由肌节突变引起的家族性疾病。在猫中仅记录了少数突变，而犬的病因仍不清楚。在人类中，有几种疾病会导致类似于HCM的心肌壁增厚，例如急性心肌炎、肿瘤浸润、贮积病和淀粉样变性。然而，对犬猫的HCM表型的记载却很少。
超声心动图是诊断HCM的临床金标准，但需要进一步研究以排除HCM表型。心内膜心肌活检并不常规用于诊断人类肥厚性心肌病，但当怀疑存在浸润性或贮积性疾病或心肌炎时，可以考虑进行心内膜心肌活检。关于犬的EMB数据很少，有两项研究显示并发症发生率较低，但据报道，患有心肌炎的犬在EMB采样期间出现过心脏骤停。本文记录的患犬具有HCM表型，其特征是严重的左心室和右心室增厚以及病态窦房结综合征。由于HCM表型在犬中很少见，我们在植入起搏器时进行了EMB，以排除人类中常见的HCM表型，即浸润性（例如淀粉样变性、肿瘤）、贮积性（例如法布里氏病）以及线粒体疾病和急性心肌炎。取数份右心室EMB进行组织学分析和透射电镜检查，未发现浸润性、贮积性或线粒体疾病的迹象。组织病理学分析显示局灶性间质炎症浸润与心肌细胞坏死相关，提示心肌缺血性损伤或急性心肌炎。在与缺血性损伤相关的人类HCM中，常有记录间质炎症浸润伴心肌细胞坏死。同样，患有HCM的犬猫也有局灶性心肌炎症细胞浸润（主要是淋巴细胞）。本文记录的患犬在就诊后1.5年因难治性充血性心力衰竭（D期）而被安乐死，完整的心脏剖检显示HCM的典型组织学特征，即心肌紊乱、小血管疾病和心肌纤维化确认为原发性HCM。
该犬心力衰竭表现为乳糜积液伴腔静脉和肝充血，提示右心力衰竭。患有C期HCM的猫经常出现胸腔积液，但胸腔积液是犬心力衰竭的罕见表现。在我们的病例中，有几个可能是导致右心衰竭发生的因素，即存在明显的右心室增厚/功能障碍、缓慢和快速性心律失常以及非生理性心室按需（单心室）心脏起搏。此外，不能完全排除肺动脉高压的存在。
最近一项针对HCM患犬的研究表明，梗犬品种罹患HCM比例过高，并且该队列中记录了室上性快速心律失常和房室传导阻滞，这与我们的研究结果相符。我们尚未对传导系统或心房组织进行组织学分析，这是本文的局限所在。我们阐述了一种针对有HCM表型的犬的系统性诊断方法。心内膜心肌活检在安全的状态下完成，也排除了与人类贮积病、浸润性和线粒体疾病的相似情况。原发性HCM在排除HCM表型后确诊，并通过心脏剖检证实。
