153-2012-0258
6月22日，恒瑞医药贝伐珠单抗生物类似药艾瑞妥获批上市，成为国内第四家获批上市的贝伐珠单抗生物类似药。
罗氏的安维汀为全球首款靶向VEGF的单克隆抗体，上市以来，凭借显著的疗效和广泛的适应症，市场销售额不断攀升。但近年来，受生物类似药的持续冲击，安维汀的销售神话正不断被打破，2020年甚至出现大幅下滑。未来， VEGF这一经典靶点如何“老树发新芽”，本文将抛砖引玉。
贝伐珠单抗——安维汀
贝伐珠单抗原研为罗氏制药，商品名安维汀，靶点为VEGF。肿瘤组织分泌血管内皮生长因子（VEGF），与血管内皮因子受体（VEGFR）结合后，能够通过胞内信号转导系统促进血管内皮细胞增殖、迁移、管腔形成，增加微血管通透性，并诱导血管生成。贝伐珠单抗通过与VEGF结合，使VEGF失去生物活性而减少了肿瘤的血管生成，从而抑制肿瘤的生长，减少肿瘤的血供、氧供和其他营养物质的供应而达到抑制肿瘤生长的目的。
安维汀于2004年2月获得FDA批准上市，2005年1月获得EMA批准上市，目前在美国和欧洲各获批6个适应症，包括转移性结直肠癌、晚期非鳞状非小细胞肺癌等。2019年，安维汀全球销售额达70.7亿瑞士法郎，同比增长3.2%，在2019年全球药物销售额Top10榜中排名第六。但进入2020年，受生物类似药的冲击，安维汀销售额出现大幅下滑，全年销售额仅49.92亿瑞士法郎，同比下滑25%。
表：安维汀全球销售额
数据来源：罗氏财报
2010年，安维汀在中国上市，已先后获批晚期非鳞状非小细胞肺癌、转移性结直肠癌、胶质母细胞瘤三个适应症。2017年，贝伐珠单抗纳入医保目录乙类范围，纳入医保后，安维汀价格出现大幅下降，由5223元/支调整至1998元/支，降幅达61.7%。医保带来的以量换价快速推动了安维汀在国内市场的销售额，2018年，安维汀国内市场销售额达22.34亿元，同比增长42.29%。2019年，安维汀再次降价，由1998元/支调整至1500元/支，国内市场销售额达32.84亿元。但与贝伐珠单抗全球竞争格局类似，国内安维汀亦面临着生物类似药的猛烈冲击，市场竞争愈发激烈。
国内贝伐珠单抗生物类似药
2018年，贝伐珠单抗原研药抗体序列专利在中国期限届满失效，由此引发了贝伐珠单抗市场的剧变。目前，我国已有四款已上市的贝伐珠单抗生物类似药，包括齐鲁制药的安可达、信达生物的达攸同、绿叶制药的博优诺和恒瑞医药的艾瑞妥。
2019年12月，齐鲁制药的贝伐珠单抗生物类似物（安可达）率先上市，定价为1266元/支，后来调整中标价至1198元/100mg，比安维汀价格低20%。安可达上市后，凭借价格的优势及营销的策略，正快速蚕食安维汀的市场。2020年，仅上市一年，齐鲁制药的安可达便实现了18亿元的全球销售额，对安维汀带来了巨大的冲击。
2020年6月，信达生物的贝伐珠单抗（达攸同）第二家获批上市，定价为1188元/100mg，目前已先后获批晚期非小细胞肺癌、转移性结直肠癌和成人复发性胶质母细胞瘤三个适应症。2020年1月，信达生物将贝伐珠单抗生物类似药的美国和加拿大商业化权益授权给Coherus BioSciences公司，Coherus计划于2021年初向美国FDA递交生物制品许可证申请。
2021年5月7日，绿叶制药子公司博安生物研发的贝伐珠单抗注射液（博优诺），正式获NMPA批准用于治疗晚期、转移性复发性非小细胞肺癌和转移性结直肠癌，成为国内第三款贝伐珠单抗生物类似药。
除了已上市的四款贝伐珠单抗生物类似药外，还有贝达、百奥泰、东曜、复宏汉霖的贝伐珠单抗处于上市申请阶段，华兰生物、康宁杰瑞、特瑞思、正大天晴、嘉和生物等多款贝伐珠单抗处于临床阶段，未来，这一赛道的竞争预计将非常激烈。
VEGF靶点的开发思路
针对VEGF靶点的开发，主要包括联合疗法的开发以及双抗药物的研发。
在研究中，科学家发现，贝伐珠单抗除了具有公认的抗血管生成作用外，还可以通过抑制VEGF相关的免疫抑制作用，促进T细胞肿瘤浸润并实现T细胞的激活和活化，进一步增强细胞免疫的能力。在这一思路下，科学家开始探索联合疗法的开发。
2019年，欧盟委员会批准阿替利珠单抗（PD-L1）联合贝伐珠单抗(VEGF)、紫杉醇和卡铂（化疗）用于不携带EGFR或ALK基因突变的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。2020年6月，美国FDA批准阿替利珠单抗（PD-L1）联合贝伐珠单抗（VEGF）用于既往未接受过系统治疗的不可切除肝细胞癌患者。在中国，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗用于一线治疗晚期不可切除的肝细胞癌适应症也于2020年10月28日获批上市，改写了晚期肝癌一线治疗的新标准。
尽管联合疗法的疗效十分显著，但其潜在的安全性风险不容小觑，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗肝细胞癌3级以上不良事件的发生率高达38%。因此，科学家开始探索更加安全的联合用药方案，双抗药物的逐渐进入进入科学家的视线。
康方生物的AK112是一款PD-1/VEGF双特异性抗体，目前处于临床Ⅱ期。AK112可同时高亲和力地结合PD-1及VEGF，有效阻断相互独立又彼此互补的PD-1和VEGF通路，促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。根据AK112在澳洲和中国开展的Ia期临床研究结果显示，在至少经历一次肿瘤评估并对PD-1抑制剂不敏感或接受过PD-1抑制剂治疗的11例晚期实体瘤患者中，共有4例达到了缓解（ORR：36%），共7例肿瘤缩小且疾病稳定（DCR：64%）。从安全性角度，3及以上TRAE达19.5%，安全性较联合疗法有望显著提升。
