猫心肌病-肥厚型心肌病（上）-JFMS2021

原文作者

DOI: 10.1177/1098612X211020162

实际意义：肥厚型心肌病（HCM）是临床上观察到的最常见的猫科心肌病，可能影响高达15%的家猫种群，主要作为一种亚临床疾病。幸运的是，导致心力衰竭或动脉血栓栓塞（ATE）的严重的肥厚性心肌病只发生在这些猫中的一小部分。

患者组：3个月以上的任何年龄的家猫，不分性别和任何品种，都可能受到影响。据报道，雄性短毛猫和家养短毛猫的患病率较高。

诊断：亚临床猫HCM可能会也可能不会产生心脏杂音或奔马率。患有严重肥厚性心肌病的猫通常可以通过放射学检查发现左心房明显增大，同时，我们不应该仅仅依靠生物标志物来诊断疾病。虽然重度猫肥厚性心肌病通常可以通过超声心动图单独诊断，但猫肥厚性心肌病轻度到中度左心室壁增厚仅是一种鉴别诊断，这意味着在这些猫身上没有明确的HCM检测方法，因此需要排除其他可能导致轻到中度左心室壁增厚的疾病（如甲状腺功能亢进症、全身性高血压、肢端肥大症、脱水）。

主要发现：虽然已经在两个品种中确定了引起肥厚型心肌病的遗传原因，并怀疑另一个品种中存在这种疾病，但对大多数猫来说，病因尚不清楚。二尖瓣收缩期前移（SAM）是导致动态左心室流出道梗阻（DLVOTO）的最常见原因，进而也是猫HCM引起心脏杂音的最常见原因。虽然严重的DLVOTO可能在临床上有重要意义，因此应该进行治疗，但程度较轻的DLVOTO可能不会。此外，由于大多数患有HCM的猫可能会诱发SAM，因此区分无梗阻的HCM和有梗阻的HCM（HOCM）对猫的重要性有限。舒张功能障碍及其后果是导致心力衰竭迹象的心房压力异常升高，以及导致ATE的心房血流迟缓，这是导致猫临床症状和死亡的主要异常。治疗（如利尿剂）的目的是控制心力衰竭。预防性治疗（如抗血栓药物）旨在降低并发症（如ATE）的风险。

结论：大多数患有肥厚型心肌病的猫没有明显的临床症状，有的尽管患有这种疾病，但仍过着正常或接近正常的生活。然而，相当少数的猫会出现明显的心力衰竭或ATE等需要治疗的临床症状。对于大多数有HCM引起的临床症状的猫来说，尽管接受了治疗，但预后仍很差。

不确定的领域：在几个品种中已经确定了导致肥厚型心肌炎的基因突变（变种），但是，尽管做出了大量的努力，绝大多数猫的肥厚型心肌病的原因仍然未知，而且目前还没有任何治疗方法可以逆转甚至减缓肥厚性心肌病的心肌病变过程，而研究仍在继续。 

关键词：心肌病；心肌病；肥厚型心肌病；基因突变；收缩期前向运动；二尖瓣；超声心动图

▲系列文章将被拆分为六部分推送哦（3/6）

肥厚型心肌病（HCM）被定义为向心性左心室肥厚（LVH；左心室壁增厚），在没有其他心脏或全身疾病的情况下能够产生明显的肥厚程度（图1）。在一些猫的舒张期左心室腔是正常的，在另一些猫是小的。受影响的猫可能会出现心力衰竭或动脉血栓栓塞（ATE）的迹象，有些还会突然死亡。然而，像人类患有肥厚型心肌病一样，许多猫从来没有表现出任何心脏病的临床症状（即有亚临床疾病），并过着正常的寿命。

图1 心脏大体病理标本显示左心室壁和乳头肌明显增厚，左心房增大。左上角左耳有血栓（白色星号）。右侧左心房体部有另一个血栓（黑色星号）。S=室间隔；F=左心室游离壁；P=乳头肌底部；A=左心房体部

在猫身上，除了缅因和布偶之外，其病因尚不清楚，这两种猫身上都发现了致病突变（见下文）。因此，在大多数猫身上，HCM仅是一种鉴别诊断。其他需要排除的LVH常见原因包括主动脉狭窄、脱水、全身性高血压、甲状腺机能亢进和肢端肥大症。然而，也有一些需要注意的点。全身性高血压和甲亢不会导致严重的左心室肥厚，因此，如果猫有严重的左心室肥厚（随意定义为舒张期左心室壁厚度⩾7 mm）和全身性高血压或甲状腺机能亢进症，通常可以假设这些全身疾病不是左心室肥厚的唯一原因。相反，甲亢（可能还有全身性高血压）可能会加重HCM的LVH，因为大家都知道甲状腺功能亢进症的成功治疗会导致左心室肥厚的减少。。因此，如果一只年长的猫有严重的LVH，甲亢和全身性高血压仍然需要被排除为复杂因素，但可能不是唯一影响心脏的疾病过程。甲状腺机能亢进症、肢端肥大症和全身性高血压在较年轻的猫中很少见。而主动脉狭窄在任何猫身上都是罕见的。

显然，如果一只猫患有甲状腺机能亢进症，它应该得到适当的治疗。如果它有全身性高血压，它应该用氨氯地平或替米沙坦治疗。如果出现心力衰竭，希望成功的治疗将导致左室壁厚度的减少和临床的改善。

01

Pathophysiology

病理生理学

当左心室壁严重增厚时，心肌供血就会受到影响。这会导致持续的心肌细胞损伤和死亡，HCM猫心肌肌钙蛋白I（CTnI）的升高证明了这一点。死亡的心肌细胞被纤维组织取代（替代纤维化），I型胶原循环生物标志物浓度的增加证明了这一点。在人类中，心肌纤维化最常见的方法是使用MRI和造影剂（钆）非侵入性地识别和量化。首次尝试使用这种方法来识别患有肥厚性心肌梗死的猫的心肌纤维化，但以失败告终。最近的一项研究利用钆来计算细胞外体积分数，这是心肌纤维化的一种间接测量方法，表明患有HCM的猫在这一变量上有增加，可能是由于心肌纤维化该变量与舒张功能不全的超声心动图测量密切相关，这一事实强化了这一假设

厚纤维心肌在收缩期由于左室厚壁带来的后负荷（收缩心肌壁应力）降低而正常收缩，而在舒张期则不正常放松。HCM常见的功能异常是舒张功能不全，这意味着左室僵硬，所以对于舒张时流入左室的任何给定的血量，左室的舒张压会增加。由于二尖瓣在舒张时是打开的，所以无论舒张时左室的压力如何，左心房也会有压力。因此，左室舒张压的增加会引起左室压的增加。LA压力的增加导致了LA的扩大。这意味着在临床上有显著舒张功能障碍的HCM猫中，LA增大。一般来说，压力越高，膨胀越大。LA压力的增加也会导致肺静脉压力的增加，从而导致肺静脉的增大，并导致肺毛细血管压力的增加，从而导致肺水肿（PE）。肺表面的胸膜静脉（肺胸膜静脉）流入肺静脉，因此LA和肺静脉压的增加也被认为会导致猫的胸腔积液（PLE）。这就是所谓的左心衰（见第1部分）。

在临床上有明显

舒张功能障碍

的HCM猫中，

LA增大。

虽然通常被归类为左侧心肌病（HCM、扩张型心肌病[DCM]和限制性心肌病[RCM]）的猫也经常患有右心疾病，但作者认为，这通常不足以导致右心衰竭，右心衰竭可能导致猫的PLE。此外，理论上，左心衰竭继发的肺动脉高压可能会导致足够严重的右心疾病导致右心衰竭，这在狗身上是众所周知的，但是由心肌病引起的左心衰竭猫的肺动脉高压并不常见，如果出现这种情况，通常不会很严重。

02

Etiology

病因

在大多数人类中，以及在大多数缅因、布偶和可能还有无毛猫身上，HCM是由基因突变（变体）引起的，该基因编码一种有助于肌节（包括肌球蛋白、肌动蛋白等的收缩元件）形成的蛋白质。虽然肌节基因突变最常引起人类的HCM，但应该注意的是，它们也可以引起DCM或RCM，以及左心室致密化不全（LVNC；见第3部分）。在肥厚性心肌病中，基因突变导致肌节收缩小于正常或超过正常。在肥厚性心肌病猫中，肌节对钙的反应比正常更强，因此心肌收缩过度。然而，这种肌节功能障碍如何导致左室壁增厚的确切病理生理机制仍有待阐明。

在缅因和布偶猫中，大多数情况下HCM的原因是肌球蛋白结合蛋白C基因的突变。在缅因猫中，A31P（c.91G>C；p.A31P）突变产生一种异常蛋白，该蛋白被合并到肌节中，在那里它导致肌节功能障碍（作为毒肽）。当A31P突变被转移到果蝇（黑腹果蝇）中时，会产生许多异常，包括小核仁RNA（一类主要指导其他RNA的化学修饰的小RNA分子）的下调和未折叠的蛋白质反应。

该突变杂合子的缅因猫会出现微妙的收缩和舒张功能障碍，但通常不会发生室壁增厚，因此是亚临床的。那些突变纯合的人通常会发展成不同程度的室壁增厚（HCM），有些严重到足以导致严重的左房增大，从而导致左心衰竭或ATE。这种模式暗示了一种不完全显性的遗传模式。在人类中，HCM通常以常染色体显性模式遗传，但偶尔也会发现其他遗传模式。缅因州浣熊A31P突变的患病率从34%到41%不等。在携带A31P突变的猫中，大约10%是纯合的（有患上有临床意义的HCM的风险），90%是突变的杂合。一小部分患有HCM的缅因猫没有A31P突变，所以这个品种至少还有一个其他原因导致心肌异常。而最近，在一只患有肥厚性心肌病的缅因猫身上发现了心肌肌钙蛋白T的第二个突变。

R820W的自然历史和病理生理（C.2460C>T；在布偶猫中，肌球蛋白结合蛋白C突变还没有得到很好的研究，但这种模式似乎与缅因中看到的相似。在布偶猫中看到的R820W突变会在人类中引起HCM和LVNC。R820W突变纯合的布偶猫的左室壁比那些R820W突变杂合子的猫有更厚的左室壁，并且猫的左心室壁厚度也比那些R820W突变杂合子的猫厚。在英国，在一项研究中，27.4%的布偶猫样本中有这种突变（26%是杂合的，1.4%是纯合的）。

HCM是由基因突变引起的，

受影响最严重的

缅因和布偶猫，

以及无毛猫。

在患有HCM的无毛猫中，发现了Alstrom综合征1（ALMS1）基因的突变。ALMS1基因的突变与人类Alstrom综合征的发展有关，Alstrom综合征是一种多系统的家族性疾病，可能包括视网膜变性、肥胖、神经感觉性耳聋、2型糖尿病以及DCM和RCM。在无毛猫身上发现的变异还没有在人类中被发现，而且被研究的猫中没有一只有Alstrom综合症的迹象。在71只患有HCM的无毛猫中，62只（27只杂合子和35只纯合子）有这种变异，所以并不是所有受影响的猫都有这种变异，也没有对没有HCM的Sphynx猫进行这种变异的检测。因此，还没有证明这个变种是导致这个品种的HCM的原因。然而，这种G/C突变确实将高度保守的甘氨酸改变为丙氨酸，并被三个设计用来分析这种可能性的计算机程序预测为有害的（导致疾病）。

在人类中，除了存在的突变类型外，血管紧张素转换酶（ACE）基因的类型也影响肌球蛋白结合蛋白C突变患者的左室壁厚度。缺失多态性（d/d）纯合子患者循环ACE浓度较低，左室肥厚程度较重，疾病进展较快，猝死较多。类似地，具有猫科ACE基因多态性纯合子的布偶猫比那些不具有该基因多态性或具有该基因多态性杂合子的猫有更厚的左心室壁。

HCM在其他几个纯种猫品种中很普遍，因此很可能在它们身上也是可遗传的。这些猫包括但不限于孟加拉猫、美国短毛猫、英国短毛猫、波斯猫和西伯利亚猫。还描述了一家家有HCM的家猫。虽然挪威森林猫有肥厚性心肌病的特征，包括轻度的室壁增厚、心肌细胞肥大、肌纤维紊乱和间质纤维化，但它们也有心内膜心肌纤维化，这是RCM的一种形式，是它们疾病的另一个组成部分（见第3部分）。

据怀疑，其他品种的猫有其HCM的遗传原因，但旨在识别此类突变的努力尚未成功。因此，由于没有心肌病家族史的混血猫最常患肥厚性心肌病，很可能还有其他一些未知的原因导致猫肥厚性心肌病。

淋巴瘤是导致左心室壁增厚的罕见原因（图2）。化疗可使增厚的心肌消退。

图2 侵犯左心室心肌的淋巴瘤（苍白区域）猫心脏大体病理标本的横断面图

对于患有TMT

和心力衰竭的猫，

虽然存在很多相似之处，

但通常左心室不那么厚，

左房也不像因

肥厚性心肌病而

左心衰竭的猫那么大。

动态左心室流出道梗阻

二尖瓣收缩期前移（SAM）导致动态左心室流出道梗阻（DLVoTo）在肥厚型心肌病猫中很常见。SAM是由于肥大和头部移位的乳头肌将二尖瓣间隔（前）叶的一部分拉入正常或狭窄的左心室流出道（LVoT）（图3和4；以及补充文件4-7）。一旦叶的那一部分进入LVoT，从LV尖端流入LVoT的血液将尖端进一步推向间隔，通常（但不总是）到至少部分叶与室间隔底部接触的程度。这会导致dLVoTo，这是一种主动脉瓣下狭窄的形式，在整个收缩期内逐渐恶化（图5）。当二尖瓣瓣叶被SAM扭曲时，也会发生二尖瓣返流。这在彩色血流多普勒上产生了典型的双叶射流，在升主动脉和左房同时出现收缩期湍流（补充文件8）。

较少见的是，室间隔的基底部分（图中蓝色区域，非原文图），特别是当它比正常厚度更厚时，会导致或导致dLVoTo（补充文件9-13）。在收缩末期，肥厚的间隔可以接触到二尖瓣隔叶（如果也有SAM）或腱索。

少见的是左心室中部出现梗阻。当乳头肌或乳头肌和左心室壁挤压在一起时，就会发生这种情况。SAM也可能主要或专门影响腱索。

SAM是肥厚型心肌炎猫心脏杂音的常见原因。杂音通常是动态的，这意味着当猫兴奋/紧张时，它会变得更大，当猫放松时，它会变得更柔和。这是因为身体或情绪压力增加了SAM和dLVoTo的严重程度，进而增加了通过动态流出道梗阻的血流速度。对于猫来说，压力通常伴随着心率的增加，所以人们通常认为心率的增加会恶化SAM。然而，伊伐布雷定，一种在不降低收缩性的情况下降低心率的药物，对SAM几乎没有影响，这证明心率可能对SAM没有影响。相反，当收缩性随应激增加（即儿茶酚胺刺激）时SAM恶化，而当使用β受体阻滞剂（如阿替洛尔）减弱收缩性时SAM下降。

患有SAM的猫通常有比正常的二尖瓣间隔长的瓣叶，这很少是先天性二尖瓣畸形。其中SAM是主要问题，肥厚是次要的异常。虽然有人推测，原发性先天性二尖瓣畸形可能与肥厚型心肌同时发生，甚至使猫易患上二尖瓣肥厚型心肌病，但作者认为猫出生时不太可能同时患有肥厚型心肌病和畸形的二尖瓣畸形；受影响的二尖瓣瓣叶可能会因被主动脉瓣肥厚型心肌拉伸而重塑（长得更长）似乎更令人信服。然而，有一项人类研究表明，患有hcm基因突变且无肥厚的年轻患者二尖瓣前叶较长。

图3 时序超声心动图显示二尖瓣收缩前运动（SAM）。（a）早期收缩。二尖瓣关闭。左心室流出道（LVOT）在左心室标号的右侧。二尖瓣的一小段隔膜（前）小叶被心室顶端的乳头肌拉入左心室。连接两者的腱索几乎看不见。（b） 收缩中期。箭头指向二尖瓣的隔膜小叶部分它同时被乳头肌（P）拉入L VOT，并被小叶顶端下方的血流推入LVOT。（c）收缩晚期。二尖瓣瓣叶的顶端及其相关的索现在呈现拐杖状。二尖瓣尖端部分阻塞LVOT。（d） 收缩末期。SAM进一步闭塞LVOT。LV =左室腔; Ao =主动脉; LA =左心房

（图为网上采集，方便大家理解）

图4二尖瓣收缩前移（SAM）猫的M型超声心动图。SAM标签覆盖在SAM区域上。二尖瓣（二尖瓣）标签位于二尖瓣舒张期开口内。除MV标签后的心动周期外，SAM在所有心动周期中都可见

当心肌收缩力随应激

（即儿茶酚胺刺激）

增加时，

SAM恶化，

而当使用

β受体阻滞剂

（如阿替洛尔）

降低心肌收缩力时，

SAM减少。

图5 二尖瓣收缩期前移（SAM）猫的连续波多普勒描记。由于SAM引起的动态左心室流出道梗阻，峰值流速升高。痕迹呈弯刀状（最右侧叠加图形），是由于梗阻区域在整个收缩期逐渐恶化，特别是在收缩晚期（峰值晚期）。

04

Pathology

病理学

猫HCM的诊断有时依赖于肉眼病理检查和可能的组织病理学检查；其中一个例子是原因不明的猝死。死后，心肌不可逆转地收缩（经历僵硬），因为能量（三磷酸腺苷[ATP]）耗尽，因此肌节不能再放松。因此，来自正常猫的大体病理标本的左室壁经常看起来比预期的要厚。因此，对肥厚型心肌病的尸检不能依赖于对左心室进行粗略的肉眼检查。相反，要做出肥厚型心肌病的诊断，左心室必须明显增厚，心脏重量必须大于正常。一般来说，正常猫的心脏重量小于20克，但患有肥厚性心肌病的猫的心脏重量大于20克，有时更重（高达38克）。猫的正常心脏重量/体重比在3-4g/kg范围内。那些患有HCM的人的平均比率为6.3g/kg。

虽然组织病理学可以用来可靠地提供人类肥厚型心肌病的诊断，但猫的情况一般不是这样。人类心肌细胞紊乱、心肌细胞增大和小冠状动脉壁中膜肥厚的经典发现可能出现在某些（但不是全部）猫身上（图6）。事实上，来自两组的证据表明，患有肥厚性心肌病的猫没有心肌细胞过度肥大或增生，而是增加了充满纤维组织、巨噬细胞或淋巴细胞、小血管和退化心肌细胞的间质。然而，另一个研究小组最近的一项研究发现，通过组织病理学检查和显微CT检查，心肌细胞紊乱和纤维化在患有肥厚性心肌病的猫中普遍存在。此外，上述对无毛猫的研究也发现心肌细胞紊乱。这几乎就像是猫身上可能有两种形式的疾病。

在最近的一项研究中，在尸检时从猫的心脏中提取了RNA，并进行了定量RT-PCR。在肥厚型心肌病猫中，重塑酶（如基质金属蛋白酶-2、基质金属蛋白酶-3和基质金属蛋白酶组织抑制因子-3）的转录占优势，尤其是在雄性猫。

05

Prevalence

流行病学

HCM在家猫中很常见。研究表明，其患病率可能高达15%。在纯种猫中，HCM作为亚临床疾病在幼猫中流行。在混合品种的猫中，尽管年轻的猫甚至小猫也有表现，但是临床上明显的HCM在年长的动物中更常见。这说明了肥厚性心肌病的显著异质性，并提出了一种可能性，即“肥厚性心肌病”实际上是许多亚型疾病的集合，所有这些亚型都具有某种形式的左室肥厚的特征，但每种都有自己的基因突变、表观遗传诱因或未知的原因，每一种都有自己的随时间演变、对治疗和预后的反应能力。回顾性病例系列始终确定雄性占多，雄性雌性比例通常在3：1左右。这可能反映了真实的性别差异，或前述与大型猫科动物的联系（例如，也许一些正常的大型猫科动物有时仅仅因为体型较大就达到了肥厚性心肌病的超声心动图标准）。或者，就像缅因一样，这种疾病在雄性和雌性中的患病率可能是相同的，但雄性的疾病严重程度往往更严重，所以在临床上有明显疾病的猫中，雄性占主导地位。

在临床群体中，患有HCM的混血猫比患有HCM的纯种猫更占多，这可能仅仅因为混血猫的数量更多。虽然有一些混合品种猫的家庭患有HCM的报道，但大多数情况下，这种疾病出现在没有家族病史的猫身上。当然，这些猫中的许多都没有家族史，因为很少有人追踪或能够追踪到混血猫的家族血统。

图6 缅因厚型心肌病的左心室心肌组织病理学图像显示心肌细胞紊乱：心肌细胞的纵轴汇聚和发散，而不是平行走向。

06

Natural history

自然历史

对于HCM，LVH和其他相关的变化会随着时间的推移而发展。缅因的HCM表型在出生时从未出现过。虽然它可以在6个月大的时候发生，但更常见的情况是在2-3岁时才显现出来。在一些缅因身上，HCM的表型变化在6-7岁时首次出现。混血猫的HCM自然病史文献记载甚少。虽然这类猫看起来似乎是在较年长的时候患上肥厚性肥厚症，但作者认为，更有可能的是，它们在出现之前就已经患病多年，因为肥厚性肥厚症通常是“沉默的”（没有听诊异常）。然而，例如，对于一只大于10岁的猫来说，在这个年龄段首次检测到心脏杂音是很常见的，这导致了此时才从超声心动图诊断发现HCM。

一些患有肥厚性心肌病的猫会发展成轻度到中度的左心室肥厚，并且永远不会发展成重度左心室肥厚，而另一些猫则会。此外，虽然大多数发生左房增大和左心衰竭的猫都有严重的左心室肥厚，但有些猫没有。然而，大多数左心室肥厚严重者发展为左房增大。最近的一项小型研究发现，90%的左房增大且氨基端B型利钠肽原（NT-proBNP）浓度>700pmol/l的猫在确诊后7-60个月内发生心力衰竭、ATE或突然死亡。其中，30%只有左房扩大（包括轻度扩大）的猫，40%只有NT-proBNP浓度升高的猫，出现了同样的症状。

左房增大是由于左房压力高于正常，如前所述，这是由左心室舒张功能不全（僵硬的左心室）引起的。出现中度到重度左房扩大（左房与主动脉根部直径比[LA：AO]>1.8-2.0）的猫有发生或处于左心衰（PE和/或PLE）的风险。猫从亚临床阶段到重度左房扩大再到心力衰竭的确切原因尚不清楚。据推测，舒张功能障碍是主要的诱发因素。其他物种的舒张功能会随着年龄的增长而恶化，所以年龄可能也是猫的一个促成因素。肥厚型心肌病猫LA功能降低。这可能是心房心肌疾病引起的原发性功能障碍和/或继发于心房扩大引起的心房疾病。增大加上功能降低会导致血流停滞（血流速度减慢），有助于血栓的形成。

内分泌疾病如甲状腺机能亢进症和肢端肥大症可引起左心室肥厚，因此预计会加剧现有肥厚性心肌病所产生的改变（见第3部分）。急性应激导致严重的心动过速（例如，打架）可能导致舒张功能的急性恶化，从而导致急性左心衰竭（PE）。麻醉、手术、静脉输液治疗以及可能的皮质类固醇治疗可能会使患有亚临床疾病的猫转变为心力衰竭。然而，大多数患有肥厚性心肌病的猫在心力衰竭中没有明显的加重疾病或诱发事件。

患有肥厚性心肌病的猫很少会发展成心肌衰竭（心肌收缩性降低）。这通常被称为末级HCM（补充文件14）。这些猫总是出现在左心衰竭中。超声心动图上仍有左心室壁增厚的证据，但伴有收缩功能障碍，包括左心室收缩末期内径增加和左心室短轴缩短率降低。其病理生理机制尚不清楚。一些猫可能有明显的局部性（而非全局性）左心室壁运动减退或运动迟缓，这部分室壁可能比正常（萎缩）更薄。这些都是慢性心肌梗死的特点。心肌梗死不太可能是由冠状动脉粥样硬化引起的，就像人类一样。在作者看来，更有可能是由于冠状动脉血栓栓塞性疾病。

大多数患有

肥厚性心肌病

的猫出现

心力衰竭，

没有明显的

恶化疾病或

诱发事件。