153-2012-0258
研究背景
ESC 2021丨EMPEROR-Pooled
EMPEROR-Reduced和EMPEROR-Preserved研究是非常相似的姐妹研究，研究流程相近，病例报告形式相同，研究终点和统计学方法类似，不同之处在于两者纳入患者人群的射血分数（LVEF）不同，以EF 40%为界。基于两个研究的共性，旨在为评价恩格列净对射血分数下降或者保留的，即全阶段射血分数心衰人群主要肾脏和心衰结果的影响，并对EMPEROR-Reduced和EMPEROR-Preserved试验结果进行合并分析，即EMPEROR-Pooled研究。
研究设计
ESC 2021丨EMPEROR-Pooled
在这两项随机双盲实验中，除了常规治疗外，患者被随机分配至接受日剂量10mg的恩格列净或安慰剂组。随机化后，所有适当的治疗心力衰竭的药物或者措施均可使用，并可由临床医生依据临床实际进行调整。两项研究的不同之处在于EMPEROR-Reduced研究招募的患者基线EF为40%或更低，而EMPEROR-Preserved研究招募的患者基线EF超过40%。定期随访评估患者的症状、健康状况(使用堪萨斯城心肌病问卷进行评估)和不良事件。同时评估生命体征、体重、糖化血红蛋白水平、NT-proBNP水平、eGFR（肾小球滤过率，estimated glomerularfiltrationrate）和尿酸水平。所有接受随机分组的患者在整个研究期间，无论他们是否服用研究药物或遵守协议规定的程序，都将被随访，以确定预先设定结果是否发生。从2017年4月到2020年4月，两项研究共计9718名患者接受了随机分组，并纳入了合并分析。（图1）
图1. 实验设计分组
研究结果
ESC 2021丨EMPEROR-Pooled
EMPEROR-Reduced研究和EMPEROR-Preserved研究结果表明，同对照组比较，恩格列净在射血分数＞40%或≤40%的心衰患者中都能降低心血管死亡率或住院率，且降低程度是相似的。（图2）
图2. 恩格列净对心衰结局的影响
EMPEROR-Preserved研究在预先指定的分析中，发现基线LVEF为40-50%的患者中，因心衰总住院人数的HR（风险比，Hazard ratio）为0.57；LVEF为50-60%的患者中，HR为0.66；LVEF≥60%的患者中，HR为1.06，P=0.008，差异具有统计学差异。表明在基线LVEF较低的心衰患者中，恩格列净更能减少因心衰住院事件的发生率。（图3）
图3. EMPEROR-Preserved：因心衰总体住院人数占比
沙库巴曲缬沙坦和恩格列净对心血管死亡均无显著影响。然而，对于包括心力衰竭住院治疗在内的所有结果，在大多数射血分数下降患者亚组中，恩格列净的效应量大于沙库巴曲缬沙坦。特别值得注意的是，对于首次因心力衰竭住院且射血分数为>42.5%至≤52.5%的患者，PARAGON-HF的HR为0.83（95%CI 0.65-1.06），而EMPEROR-Preserved的HR为0.65（95%CI 0.50-0.85）。同样的终点，对于射血分数为>52.5%至≤62.5%的患者，PARAGON-HF的HR为0.87（95%CI 0.71-1.07），而EMPEROR-Preserved的HR为0.68（95%CI 0.51-0.89）。（图4）两项针对HFpEF患者的大规模研究结果显示，相同的患者人群，同样的射血分数亚组，相同的研究终点，对于大多数HFpEF患者，钠-葡萄糖共转运体2抑制剂比脑啡肽酶抑制剂降低严重心力衰竭结局风险的幅度更大。
图4. PARAGON-HF和EMPEROR-Preserved研究的比较
在汇总分析时，发现在不同LVEF亚组中的临床特征存在比较明显的差异。LVEF＜25%的患者平均年龄为65岁且女性仅占22%，NT-proBNP水平较LVEF≥65%的患者要高出不少（2144 vs. 885 pg/mL），缺血性心血管疾病发生率较LVEF≥65%的患者也大为增加（49% vs. 18%），但房颤发生率却低于LVEF≥65%的患者（36% vs. 51%）。（图5）
图5. 不同射血分数亚组患者的临床特征比较
在EMPEROR-Reduced研究中，严重肾脏结局的HR为0.51（95%CI 0.33-0.79），而在EMPEROR-Preserved研究中，严重肾脏结局的HR为0.95（95%CI 0.73-1.24）。两个试验之间存在显著的异质性（P=0.016）。（图6）
图6. EMPEROR-Reduced和EMPEROR-Preserved研究主要不良肾脏结局的发生率
有趣的是在EMPEROR-Preserved试验中，观察到的严重肾脏结局方面的益处明显不足，与该研究中恩格列净减缓eGFR下降的结果形成对比，表明eGFR斜率分析作为预测药物对心力衰竭患者肾脏结局影响的替代指标具有局限性。（图7）
图7. EMPEROR-Preserved研究：eGFR斜率与对肾脏事件的影响不一致
EMPEROR-Reduced研究发现在LVEF≤30%的患者中，恩格列净对主要肾脏结局有保护作用，而在LVEF＞30%的患者中也有肾保护的趋势。（图8）
图8. LVEF是否影响恩格列净对主要肾脏结局的预后
不同研究对于主要肾脏事件的定义也是不同的。EMPEROR系列研究对于肾脏终点的预先定义为eGFR持续下降40%或以上，eGFR持续下降至<10-15 ml/min/1.73 m2，慢性透析或肾移植。而一般采用的肾脏终点定义为eGFR持续下降50%或以上，eGFR持续下降至<10-15 ml/min/1.73 m2，慢性透析，肾移植或肾衰竭。（图9）
图9. 主要肾脏事件的两种定义
但EMPEROR研究发现，其改变肾脏转归的定义并没有改变EMPEROR研究的主要肾脏事件的总体发生率。采用EMPEROR的定义时，HR为0.95（95%CI 0.73-1.24）而纳入肾衰竭和eGFR下降至50%后的HR为0.78（95%CI 0.54-1.13）。（图10）
图10. 在EMPEROR研究中改变定义对肾脏总体结局的影响
然而却发现在不同LVEF亚组中改变了肾脏转归的定义对研究结果会产生影响。采用常用定义后LVEF在＞40-＜50%，≥50-＜60%和≥60%的患者中HR分别是0.41，0.84和1.24（P=0.02），表明在LVEF降低的患者中恩格列净对肾脏结局明确有保护作用。（图11）
图11. 在不同LVEF亚组中改变肾脏转归的定义对总体肾脏结局的影响
在EMPEROR-Preserved研究中，恩格列净对低LVEF患者因心衰而住院具有保护作用（P=0.008）。在纳入EMPEROR-Reduced实验后，因心衰而住院人数的HR为0.70（95%CI，0.58-0.85），肾脏终点的HR为0.52（95%CI，0.29-0.92）。图（12）
图12. LVEF对因心衰住院和肾脏结局影响的EMPEROR Pooled合并分析
研究结论
ESC 2021丨EMPEROR-Pooled
EMPEROR-Preserved和EMPEROR-Reduced研究均显示恩格列净在降低心衰患者预后方面的作用具有高度一致的。
从<25%到<65%的全阶段LVEF范围内，恩格列净均能够使心力衰竭住院治疗率减少约30%，但在LVEF较高的患者其效果则会减弱。
参照PARAGON-HF研究做对比，LVEF为40-65%的心衰患者，应用恩格列净则比沙库巴曲缬沙坦获益更大。EMPEROR-Reduced研究显示恩格列净降低了心衰患者主要肾脏结局的风险，在EMPEROR-Preserve研究中并没有到达预期结果。
无论是使用研究预先定义的肾脏主要事件，还是使用通用的更为严格的（事后）肾脏事件标准，LVEF影响恩格列净对主要肾脏结局是肯定的。
这些研究结果表明，包括目前使用许多药物治疗无效的心衰患者在内，恩格列净对全阶段射血分数心力衰竭患者都是有益处的。
专家点评
ESC 2021丨EMPEROR-Pooled
以降糖药物面世的SGLT-2i，成功跨界至心衰治疗领域，并且愈战愈勇，取得不俗成绩，随着循证证据的积累，前途愈发光明。
2015年EMPA-REG OUTCOME研究结果揭晓，对于心血管（CV）事件危险较高的2型糖尿病（T2DM）患者，在标准治疗基础上追加恩格列净，可显著降低包括CV死亡在内的复合终点的风险。恩格列净虽是初出茅庐，却首次将SGLT-2i与心衰联系在一起。2019年公布的DAPA-HF研究取得阳性结果，以达格列净为代表的SGLT-2i在心衰领域崭露头角。2020年ESC年会EMPEROR-Reduced研究发布，恩格列净为心衰治疗再添新证。但终究没有超出LVEF下降心衰这个群体。然而SGLT-2i并没有止步，本次ESC会议公布的EMPEROR-Preserved研究表明在LVEF保留型心力衰竭（HFpEF）成人患者中，恩格列净使此类患者心血管死亡或因心力衰竭住院的相对风险降低21%。
于是，按照预先的设计思路，其一是为了评价恩格列净对心衰全阶段射血分数心衰患者预后的影响，其二是证明恩格列净能否再跨界成为具有肾脏保护作用的药物。合并分析EMPEROR-Preserved和EMPEROR-Reduced研究，即EMPEROR Pooled研究，虽结果迟于前两者，但却是同步规划，步步为营，足以看出研究者的深谋远虑。
PARAGON-HF研究应该是分析LVEF保留心衰治疗绕不过去的重要先驱研究。EMPEROR-Preserved与PARAGON-HF纳入的患者人群相似，但PARAGON-HF中患者的LVEF较高（57.5±8.0% versus 54.3±8.8%），而EMPEROR-Preserved中则更多患者应用心衰基础治疗，更多倍他受体阻滞剂（85.9% versus 79.5%），更多的醛固酮受体阻滞剂（37.6% versus 27.1%）。从背景治疗来看，恩格列净想要取得阳性结果似乎比沙库巴曲缬沙坦更难。但令人欣喜的是，PARAGON-HF中心血管死亡和心衰住院的风险降低13%，而EMPEROR-Preserved风险降幅则达21%；仔细分析发现，在同样射血分数的人群，42.5%<EF≤52.5%，EMPEROR-Preserved研究的风险比均比PARAGON-HF更低，可以说虽然这是恩格列净相较于沙库巴曲缬沙坦的一个小胜利，但却是药物治疗射血分数保留心衰迈出的一大步。
不过EMPEROR-Preserved和EMPEROR-Reduced研究复合终点的改善更多是因为心衰住院患者的减少，而没有死亡率硬终点的下降。这与DAPA-HF研究的结果不同，达格列净被证实能够改善HFrEF患者死亡率的硬终点，所以评估达格列净对LVEF保留心衰患者预后的研究（Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients with Preserved Ejection Fraction Heart Failure ，DELIVER）备受瞩目，同样期待出现死亡率硬终点的下降。
SGLT-2i能否再次跨界，在肾脏保护中取得类似成绩，同样令人拭目以待。EMPEROR-Pooled研究发现，恩格列净对肾脏保护作用在两个姐妹研究之间存在显著的差异，EMPEROR-Reduced中HFrEF人群肾脏的保护作用明显；另外有意思的是针对HFpEF人群，以eGFR斜率评价恩格列净对肾脏的保护作用与真实情况大相径庭，提示射血分数影响恩格列净对主要肾脏结局的作用，eGFR斜率作为评价心力衰竭患者肾脏结局影响的替代指标具有局限性。
总体来说，以恩格列净为主角的EMPEROR-Preserved和EMPEROR-Reduced研究，以及合并分析的EMPEROR-Pooled研究，表明恩格列净在全阶段射血分数的心衰患者人群预后改善的重要意义，这不仅仅是一个跨界明星药物的胜利，而是开启了心衰药物治疗的一个新纪元，对于其对肾脏结局的影响，尚有更远的探索之路要走。
参考文献
