大环类酯类抗菌药物的分类及研究进展

大环内酯类抗生素研究是从1952年由礼莱公司开发的十四元环大环内酯类抗生素红霉素开始，其它第一代大环内酯类抗生素于20世纪50-70年代相继问世。自20世纪70年代起，16元大环内酯类抗生素罗沙米星和马立霉素相继上市，它们对革兰氏阳性菌的抗菌活性与14元环大环内酯类抗生素相似，但是抗流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌等革兰氏阴性菌的活性更强，还可以治疗由奈瑟菌、衣原体等引起的性传播疾病。

第二代大环内酯类抗生素主要于20世纪80年代上市，大环内酯类药物在药理及微生物学性质上才有明显改进，不仅对酸稳定，而且抗菌谱扩大、抗菌活性增强，临床应用十分广泛。但对耐药菌的抗菌活性仍较弱，不能完全满足临床的新要求。

随着对大环内酯类抗生素耐药菌的增多，治疗耐药所致呼吸道感染变得越来越困难。因此医药研究人员通过对红霉素及其衍生物进行结构改造，又开发了第三代大环内酯类抗生素——酮内酯类抗生素，并正在研发桥酮类抗生素和酰内酯类抗生素等。这些抗生素因与细菌核蛋白体亚基的结合位点有所改变，故能部分克服细菌的耐药性，不仅对原大环内酯类抗生素敏感菌有效，且还对部分多重耐药菌有活性，目前已成为研究重点。

大环内酯类抗生素发展很快，自1952年红霉素A应用于临床以来，迄今为止，发现的大环内酯类抗生素已逾百种，按其发明年代先后和抗菌性能的不同分为三代。

（一）第一代大环内酯类

第一代大环内酯类抗生素上市于20世纪50-70年代，主要都是天然品种。

第一代大环内酯类抗生素特点：

1.抗菌谱与红霉素相似，对革兰阳性菌抗菌作用强，对许多致病菌如军团菌、弯曲杆菌、支原体和衣原体等有较强的活性。

2.治疗院外获得性呼吸道感染，皮肤软组织感染等。

3.难溶于水，对胃酸不稳定，生物利用度低，口服剂量较大，以至消化道不良反应多，抗菌谱较窄，且具有诱导耐药性产生的缺点。

常见品种有红霉素、吉他霉素，交沙霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、罗沙米星等。

（二）第二代大环内酯类

随着大环内酯类抗生素临床应用的增多，细菌对其耐药性也逐渐上升，针对红霉素A酸性失活的化学修饰产生了第二代大环内酯类抗生素。

第二代大环内酯类抗生素特点：

1.抗菌谱更广，抗菌活性更强。增强了对流感嗜血杆菌、脑膜炎莫拉菌等革兰阴性菌的作用，加强了对厌氧菌、空肠弯曲菌、军团菌、衣原体、分支杆菌和弓浆虫等病原体的作用。

2.对胃酸稳定，生物利用度高。

3.改善了药代动力学性质，血药浓度及组织浓度高，半衰期延长。

4.有良好的抗生素后效应和免疫调节功能，不良反应较少。

常见的品种有阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、氟红霉素、罗红霉素、罗他霉素等。

（三）第三代大环内酯类

多种耐药菌的迅速出现使第一代和第二代大环内酯类抗生素的应用受到了极大限制，第三代大环内酯类抗生素通过增加药物与靶点间的有效结合位点，对大环内酯进行进一步修饰，能有效克服红霉素类药物的耐药性问题。

第三代大环内酯类抗生素特点：

1.具有较高的生物利用度和广谱抗菌活性，抗菌活性明显增强。

2.具有较低多的选择性耐药性和与其他大环内酯类抗生素的交叉耐药性。

3.酸性条件下稳定性较好。

4.较高的亲脂性，组织渗透性强，体内维持时间长，有较好的抗感染后效应。

常见的品种有：如泰利霉素（第一个临床应用的酮内酯），还有酯内酯类、酰内酯类，氨基甲酸酯类，脱水内酯类，红霉素A环11,12碳酸酯，红霉素A环式11,12碳酸天门冬氨酸盐，桥酮类等。

（一）泰乐菌素

泰乐菌素(Tylosin)，亦称泰农、泰乐星，是美国学者Hamill等从泰国土壤中中分离而得，产生菌有弗氏链霉菌（S.fradiae），龟裂链霉菌（S.rimosns）和吸水链霉菌（S.hygro-scopicus）。泰乐菌素为一种白色板状结晶，微溶于水，呈碱性。产品有酒石酸盐、磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐及乳酸盐，易溶于水。其水溶液在25℃、pH5.5～7.5时可保存3个月，但是若水溶液中含有铁、铜等金属离子时，会使活性失效，其结构式见图1：

图1

泰乐菌素主要通过抑制细菌蛋白质的合成起到抑菌作用。泰乐菌素的药动学研究在猪、母牛、母羊、小牛、绵羊和山羊、狗和鸡上都有研究，大多数研究中发现，肌肉注射泰乐菌素，组织中分布高，生物利用度高。

泰乐菌素抗菌谱广，主要抗革兰氏阳性菌，对大多数革兰氏阴性菌、螺旋体也有作用，对支原体抗菌效果好，可用于治疗由耐青霉素细菌引起的感染。泰乐菌素对猪链球菌有较强的抗菌活性，而且对肺脏组织具有特殊的亲和力，给药后在血浆和肺脏中能达到较高的药物浓度，因此泰乐菌素能有效的治疗和预防由支原体、金黄葡萄球菌、化脓杆菌、肺炎双球菌、丹毒杆菌、副嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟氏菌、巴氏杆菌、螺旋体、球虫等病原体引起的各种呼吸道感染疾病。泰乐菌素还用于种禽场进行种蛋注射、浸蛋等支原体净化。并且对预防和治疗畜禽在暴发病毒性疾病时支原体的继发感染有很好疗效，是世界公认治疗和预防畜禽支原体感染的首选药物，效果优于红霉素、北里霉素和泰妙菌素。

（二）替米考星

替米考星（Tilmicosin）是一种半合成的畜禽专用抗生素，是在研究泰乐菌素脱糖后进行醛基的胺化反应得到的一个活性很好的产物药，是泰乐菌素与3，5－二甲基哌啶反应生成替米考星碱，再加磷酸和水即形成磷酸盐，它是顺反异构体的混合物，其结构式见图2：

图2

替米考星在家畜体内的主要药动学特征表现在内服和皮下注射给药吸收快，血中药物半衰期长，组织穿透力强，体内分布容积大。尤其在肺和乳房等结缔组织中有较高的药物浓度，同时在乳中也有较高的药物浓度，并且维持时间长，半衰期可1~2天。这些特殊的药动学特性尤其适合于对家畜肺炎、乳房炎等感染性疾病的治疗。

替米考星抗菌谱广，且有很强的抗菌活性，对革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋体等均有抑制作用。主要用来治疗牛、山羊、绵羊、奶牛、猪、鸡等动物因敏感菌引起的感染疾病，尤其是畜禽呼吸道感染效果更明显。对胸膜肺炎放线菌、溶血性巴士杆菌、多杀性巴士杆菌及畜禽霉形体具有比泰乐菌素更强的活性。

（三）泰万菌素

泰万菌素(Aivlosin Tartrate，简称AIV)是酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的简称，是在泰乐菌素的基础上经生物发酵半合成而得到的一种大环内酯类禽畜专用抗生素。分子式为C53H87NO19.x(C4H6O6)，其结构式见图3：

图3

Cerda等（2002）对泰万菌素、泰乐菌素、泰妙菌素、恩诺沙星、吉他霉素、金霉素、土霉素7种抗生素对抗阿根廷当地临床分离的滑液囊支原体（MS）的菌株进行最低抑菌浓度（MIC）研究，结果表明泰万菌素对抗MS最为有效。泰万菌素的抑菌值小于0.012ug/ml，MIC50和MIC90均为0.006ug/ml，生物利用度高。

泰万菌素对许多革兰氏阳性菌及某些阴性菌有抵抗活性，抱括支原体、弧菌、螺旋菌和大病毒。泰万菌素能刺激巨噬细胞生长，增强家畜免疫力，对支原体，猪流行性肺炎、猪赤痢、蓝耳病等有独特的疗效。

（四）泰拉霉素

泰拉霉素（Tulathromycin）是一种新近上市且为动物专用的大环内酯类半合成抗生素，分子式为C41H79N3O12(分子量806)，其结构式见图4：

图4

泰拉霉素给药后吸收迅速，消除缓慢，表观分布容积大，外周组织浓度高于血浆浓度，能在免疫细胞中聚集。给猪肌肉注射本品15min后，血药浓度达峰值，生物利用度高，在肺内维持较高而且持久的药物浓度。泰拉霉素对巴氏杆菌、溶血性巴氏杆菌分离株的MIC90为2ug/ml，对猪多杀性巴氏杆菌的MIC90为0.5~4ug/ml。

我国农业部在2008年第957号公告中首次允许泰拉霉素在动物生产中使用。泰拉霉素主要用于放线杆菌、支原体、巴氏杆菌、副嗜血杆菌引起的猪、牛的呼吸系统疾病。不同于传统的大环内酯类抗生素多为抑菌药，泰拉霉素表现出良好的抑菌和杀菌双重活性。具有用量少、一次给药、低残留和动物专用等众多优点，泰拉霉素在兽医临床具有广阔的应用价值。

（五）加米霉素

加米霉素(Gamithromycin)由法国梅里亚开发成兽用抗生素注射剂，商品名Zactran，分子式为C40H76N2O12，其结构式见图5。

图5

加米霉素分别于2007、2010和2011年被欧洲药品局（EMA）、加拿大保健品与食品管理局（HPFB）、美国食品与药品管理局（FDA）批注用于防治溶血性曼氏杆菌、多杀性巴氏杆菌和睡眠嗜组织菌引起的牛呼吸道感染。2016年2月欧洲药品局批准加米霉素注射液使用范围扩展至猪，接着使用范围扩展至绵羊，并继续研究其适用范围扩展至除牛以外的其他反刍动物。2018年5月中国农业农村部批注加米霉素为二类新兽药。

加米霉素是新一代半合成大环内酯类十五元氮杂内酯类抗菌药物，作用原理是通过抑制细菌RNA依赖性蛋白合成而起到抑菌和杀菌的作用，对溶血曼海姆菌、多杀性巴氏杆菌、睡眠嗜组织菌、胸膜肺炎防线杆菌、副猪嗜血杆菌、支原体等具有良好的抑制和杀灭作用；具有吸收快、分布广，肺组织中浓度高，消除缓慢，药效持久，在动物的可食性组织中残留较少，治疗无副作用等优点，对由敏感菌引起的牛呼吸道感染（BRD）、猪呼吸道感染（SRD）有良好的疗效。

（六）泰地罗新

泰地罗新(Tildipirosin)是国外公司开发的最新动物专用的大环内酯类半合成抗生素，为泰乐菌素的衍生物。2011年3月8日，欧盟兽用药品委员会（CVMP)）准许了英特威公司以泰地罗新为主要成分的无菌注射液的市场许可申请，随后在欧盟国家相继批准上市，其商品名为Zuprevo，分子式为C41H71N3O8，其结构式见图6：

图6

泰地罗新与其他大环内酯类药物的作用机理相同，能与敏感菌的核蛋白体50s亚基结合，使肽链的合成和延长受阻，影响细菌蛋白质的合成。

泰地罗新在消化道内吸收率很低，肌肉、皮下注射吸收迅速，达峰时间短；对支气管的亲和力较高，各组织中，肺组织药物浓度最高且作用持久；代谢过程类似于其他大环内酯类药物，其中大部分以原药排出。

Rohdich等比较了泰地罗新（4mg/kg体重单剂量皮下注射）和泰拉霉素（2.5mg/kg体重单剂量皮下注射）治疗自然感染呼吸系统疾病牛的治疗效果，治愈率分别为84.8%和79.3%，泰地罗新治疗组的死亡率为0.0%，泰拉霉素治疗组的死亡率为0.6%。

泰地罗新是广谱抗菌药，对一些革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均具有抗菌活性，对引起猪、牛呼吸系统疾病的病原菌尤其敏感，如胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、支气管败血波氏杆菌、副猪嗜血杆菌以及溶血性曼海姆菌、睡眠嗜组织菌等。泰地罗新对牛、猪的呼吸道疾病具有十分明显的治疗效果，药效强于泰乐菌素、替米考星，而且具备动物专用、用量少、一次给药全程治疗、超长的消除半衰期、生物利用度高、低残留等众多优点，它的应用必将得到进一步扩展，因此，拥有良好的开发应用价值。