2021—2022：细胞疗法攻克实体瘤仍在继续

肿瘤免疫学的发展为癌症提供了一系列创新的治疗方法，以利用免疫系统的能力来识别和根除肿瘤细胞。其中过继细胞疗法 (ACT) 是一种癌症免疫疗法，旨在从患者血液或肿瘤样本中取出淋巴细胞，进行扩增和/或基因改造以提高抗肿瘤能力，然后重新注入患者体内。

ACT 的主要形式包括肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)、工程化 T 细胞受体 (TCR) T 细胞和嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞。其中CAR-T细胞疗法走在前列，目前已经有6款上市产品，2021年，全球市场还迎来了首款靶向BCMA的CAR-T细胞。

近几年，Nature Reviews Drug Discovery 杂志每年都会更新全球用于癌症的细胞疗法的管线变化。从2018年至2021年，全球细胞疗法管线持续稳步增长，而这其中的增长主要来自CAR-T细胞，其他类型的细胞疗法占比较少，但这两年的增长速度也逐渐加快。尤其是对于实体瘤，已有上市产品的CAR-T细胞疗法虽然在血液肿瘤中取得了成功，但在实体瘤中的进展一直不理想。而对于占据所有肿瘤90%比重的实体瘤，不仅是CAR-T,各类ACT治疗都面临一系列的挑战，但各类策略的特征和优劣势不同，TCR-T疗法和TIL疗法目前被认为在实体瘤肿具有较大的的潜力。

过继性细胞疗法治疗实体肿瘤的主要挑战

T细胞受体（TCR）疗法包括制造和注入经过基因改造的T细胞，以识别癌症特异性抗原。与CAR-T细胞使用抗体片段识别细胞外抗原不同，TCRs使用异源二聚体识别抗原（这些抗原通过MHC以多肽形式呈现），从而引发T细胞反应。

工程TCR结构

之后，通过密码子优化和减少错配等技术，修改 TCR α 和 β 链的基因序列以增强其稳定性和表达。转导载体（通常是通常是γ病毒或慢病毒）用于将目的基因序列转移到患者的 T 细胞中进行表达，从而产生 TCR，然后进行进一步扩增。然后可以进行淋巴清除，从而去除免疫抑制性调节性 T 细胞，从而提高 TCR 功效。输入TCR 疗法后，通常随后需要输入白细胞介素 2 (IL-2)，IL-2 参与 CD4+ T 细胞分化、促进 CD8+ T 细胞和 NK 细胞的细胞毒性、抑制 Th17 分化，从而增加 T 细胞的扩增和效力。

与其他细胞免疫治疗药物相比，TCR 在其设计上可能具有多种优势，这可能使它们在实体瘤中更加成功。首先，实体瘤含有更多的细胞内肿瘤特异性抗原，其通过MHC呈现在细胞表面从而可被TCR识别，这些可能包括肿瘤 DNA中随机的体细胞突变引起的新表位。此外，对于由潜在病毒感染的实体瘤，癌病毒抗原通常在细胞内，只能通过 TCR 疗法靶向。这与CAR-T细胞只能识别细胞外抗原截然不同。

尽管会受到MHC的限制，但TCR-T疗法已然成为治疗实体瘤更具优势的选择，目前已经在黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、肾细胞癌、食道癌、肝细胞癌、结直肠癌、肉瘤、HPV阳性癌症（例如宫颈癌等）等多种实体瘤肿进行临床试验。         

正在实体瘤中进行临床试验的TCR疗法

Immunocore

Adaptimmune

Immatics

各年度全球TIL治疗的临床试验数量

根据2021年6月的报道，其中54%(43/79)的试验是开放的，17%(13/79)已经完成，其余的要么关闭，要么终止。地理分析显示，51%(40/79)的临床试验在美国，15%(12/79)在中国。

所有TIL临床试验的现状（左），全球TIL临床试验的地理定位比较（右）

TIL治疗主要作为第二治疗线进行试验。黑色素瘤仍然是临床试验最多的肿瘤类型，其次是非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌和头颈癌。TIL 疗法已在转移性黑色素瘤和晚期宫颈癌中显示出令人印象深刻的临床获益，即使在接受检查点抑制剂治疗的患者中也是如此。在 NSCLC、结直肠癌、和乳腺癌中也证明了初步疗效。

TIL作为不同治疗线应用临床试验的百分比（左），不同肿瘤的TIL临床试验数目

在2021 年11月的 SITC 年会上，Iovance公布了的LN-144和lLN145的多项临床研究数据。

• LN144

C-145-04 试验队列3：结果显示，在14名宫颈癌患者中，LN-144+Pembrolizumab（PD-1单抗）的 ORR为 57.1%（8/14），其中包括 1 例完全缓解 (CR)、6 例部分缓解 (PR)、1 例未确认 PR 。5 例稳定疾病 (SD；中位随访时期7.6 个月，71.4% (5/7) 的患者有持续的反应。

IOV-COM-202 试验队列 1A：在10 名黑色素瘤患者中，LN-144+Pembrolizumab的 ORR 为 60.%，其中包括 3 个 CR、3 个 PR 。有3 名达到 SD 。中位随访时间为 11.5 个月，66.7%（4/6）的患者有持续的反应。

IOV-COM-202 试验队列 2A：在18 名头颈部鳞状细胞癌患者中， LN-144+Pembrolizumab的ORR 为 38.9%，其中包括 1 名 CR、1 名未确认的 CR、4 名 PR、1名未确认的 PR。7 名达到 SD。中位随访 7.8 个月，50% (n = 3/6) 的患者有持续的反应。

• LN145

IOV-COM-202 队列 3B：28例晚期NSCLC患者，之前均接受过PD-1/L1免疫治疗，其中24例患者接受过二线以上系统治疗。LN145的ORR为21.4%，其中1例CR，5例PR。12例达到SD，疾病控制率(DCR)为64.3%。中位研究随访时间为9.8个月时，1例CR和1例PR分别持续反应20.7个月和3.0个月。

过继细胞疗法作为一种极具潜力的创新型癌症治疗手段，基于CAR-T细胞在血液肿瘤中取得的临床成功，我们期待各类细胞疗法齐头并进，为占比更大的的实体瘤患者们带来突破性的治疗。

参考资料：

1.The clinical pipeline for cancer cell therapies. Nature Reviews Drug Discovery 20, 503-504 (2021).DOI：10.1038/d41573-021-00100-z

2.Cellular therapy for the treatment of solid tumors. https://doi.org/10.1016/j.transci.2021.103056

3.TCR gene-engineered cell therapy for solid tumors. https://doi.org/10.1016/j.beha.2021.101285

4.Perspectives of tumor-infiltrating lymphocyte treatment in solid tumors. doi: 10.1186/s12916-021-02006-4

5.https://www.biospace.com/article/releases/immatics-reports-clinical-responses-across-multiple-solid-tumor-types-in-ongoing-actengine-ima203-phase-1a-trial-targeting-prame/?keywords=Immatics

6.https://www.biospace.com/article/releases/adaptimmune-reports-positive-results-from-its-pivotal-spearhead-1-trial-in-patients-with-synovial-sarcoma-and-mrcls-at-ctos/?keywords=Adaptimmune

7.https://www.biospace.com/article/releases/iovance-biotherapeutics-announces-clinical-data-for-lifileucel-in-combination-with-pembrolizumab-in-advanced-cancers-at-society-for-immunotherapy-of-cancer-sitc-annual-meeting/

8.https://www.biospace.com/article/releases/iovance-biotherapeutics-announces-clinical-data-for-ln-145-in-non-small-cell-lung-cancer-at-society-for-immunotherapy-of-cancer-sitc-annual-meeting/