153-2012-0258
摘要
本研究评估了赛拉菌素+沙罗拉纳新滴剂配方对猫管形钩口线虫（钩虫）和猫弓首蛔虫（蛔虫）的疗效。使用成年、专门饲养的猫进行了五项实验室研究。其中四项研究旨在评估该组合对管形钩口线虫（赛拉菌素对胃肠道线虫剂量限制）的功效。在其中两项研究中，还评估了赛拉菌素和沙罗拉纳之间的不存在互相干扰的情况。第 5 项研究评估了该组合对管形钩口线虫和猫弓首蛔虫混合感染的疗效。3项研究中的钩虫和蛔虫分离株来自美国。在剩下的2项研究中，猫接种了一种欧洲来源的钩虫分离株。猫在治疗前 30-42 天接种 150 (±50) 至 200 (±50) 只感染性钩虫幼虫，在治疗前 60 天接种 400 只感染性蛔虫卵。猫根据治疗前的粪便虫卵计数进行排序，并随机分配到不同的治疗组中。在所有研究中，猫都以最小标签剂量（6.0 mg/kg赛拉菌素）进行治疗。所有动物在治疗后7-10天被安乐死，进行蠕虫计数。疗效是相对于安慰剂组，治疗组几何平均蠕虫数量的减少来计算疗效。
其中三项研究发现该组合配方对成年钩虫的有效率分别为 99.2%、94.3% 和 100%，其余两项研究的有效性较低。对猫弓首蛔虫100%有效。另外，沙罗拉纳和赛拉菌素之间互不干涉。因此，以最小标签剂量单次局部使用赛拉菌素+沙罗拉纳新滴剂，可有效治疗猫的成年钩虫和蛔虫感染。
1、前言
胃肠道线虫管形钩口线虫和猫弓首蛔虫感染在猫中很常见，尽管报告的流行率确实因动物所在地区或流行病学背景而有所差异（Anderson 等，2003；Barutzki 和 Schaper，2011 ；Beugnet 等，2014；Capári 等，2013；Knaus 等，2014；Ngui 等，2014；Rehbein 等，2014；Wright 等，2016；Zanzani 等，2014） 。钩虫和蛔虫感染都可能直接影响猫的健康。众所周知，它们会导致动物生长迟缓、发育不良和腹泻。虽然这些线虫对猫的临床影响并不总是很明显，但从审美和卫生的角度来看，这些寄生虫的存在可能是猫主人无法接受的。此外，猫是人畜共患病管形钩口线虫和猫弓首蛔虫的潜在宿主。因此，建议定期治疗胃肠道线虫（ESCCAP，2010；CAPC，2016），尤其是猫弓首蛔虫需要每月治疗一次，以防止感染并降低人畜共患病传播的风险。最近在美国有研究证明，猫比犬更容易排出蛔虫卵（Lucio-Forster 等，2016）。此外，胃肠道寄生虫和体外寄生虫的混合感染在猫中经常被报道（Beugnet 等人，2014 年；Knaus 等，2014 年；Little 等，2015 年），因此需要使用广谱抗寄生虫治疗。
本研究是为了证实赛拉菌素+沙罗拉纳新滴剂对管形钩口线虫和猫弓首蛔虫的疗效。众所周知，赛拉菌素对两种线虫的成虫阶段都有效，并能显著减少虫卵的排出（McTier 等，2000；Six 等，2000；Altreuther 等，2005）。除了对这些胃肠道线虫的有疗效外，赛拉菌素还以预防心丝虫感染和治疗包括跳蚤和耳螨在内的一系列体外寄生虫 。新组合中加入了沙罗拉纳，将功效范围扩大到蜱。由于已经证明管形钩口线虫是猫体内赛拉菌素的剂量限制性线虫（McTier 等, 2000），目前四项研究评估了对诱导钩虫感染的疗效，第五项研究评估了对钩虫和蛔虫混合感染的疗效。
2、材料和方法
使用赛拉菌素/沙罗拉纳的最终配方进行了四项实验室研究（研究 1-4），以确认对管形钩口线虫的疗效。研究 5 使用接近最终的配方进行试验，以评估对管形钩口线虫和猫弓首蛔虫混合感染的疗效。所有研究均按照世界兽医寄生虫学促进会 (WAAVP) 评估犬和猫驱虫药功效的指南（Jacobs 等人，1994 年）和 VICH 指南 GL20（2001 年）进行。所有研究均获得硕腾伦理审查委员会和研究地点伦理审查委员会的批准。
2.1
动物
所有动物都经历了足够的洗脱期，以确保任何先前使用的化合物都没有残留的驱虫效果，并且在登记时健康状况良好。根据研究招募了14只 至 32 只专门培育的猫，雌雄各半。接种时猫的年龄从 8 周到 24 周不等。母猫既没有怀孕也没有哺乳。每只猫都由一个唯一的永久标识符单独识别。治疗前将 2 到 3 只猫分成一组，治疗后分别关在室内围栏里，保证它们之间不可能有身体接触。在研究期间，给猫饲喂维持量的商品化猫粮，自由饮水。
2.2
研究设计
研究1和研究2旨在测试赛拉菌素/沙罗拉纳的疗效，并确认沙罗拉纳与赛拉菌素在组合中不产生干扰。总共招募了四组，每组包含8只动物。对照组动物使用安慰剂，一个治疗组接受赛拉菌素/沙罗拉纳，其余两个治疗组单独接受赛拉菌素或沙罗拉纳。在这两项研究中，猫都感染了美国钩虫分离株（Cheri-Hill Kennel 分离株）。在研究 1 中，在治疗前 33 天给每只猫感染 200 (±50) 只感染性管形钩口线虫幼虫。如果猫在接种后呕吐，则再次提供类似剂量的感染性幼虫。研究 1 中的 32 只猫（4 只安慰剂治疗猫；5只赛拉菌素/沙罗拉纳治疗猫；3 只沙罗拉纳治疗猫和 5 只赛拉菌素治疗猫）在初次接种后报告有呕吐现象后，再次接种了完整感染剂量200 (±50) 只感染性幼虫。在研究 2 中，在治疗前 31 天给每只猫接种 150 (±50) 只感染性幼虫。研究 3 和 4 设计为剂量确认试验，比较了最小标签剂量下赛拉菌素/沙罗拉纳与安慰剂的疗效。两组中每组七只（研究 4）或八只（研究 3）猫被分配到治疗组或安慰剂组。在这两项研究中，猫都感染了 150 (±50) 只感染性管形钩口线虫幼虫的欧盟分离株（阿尔巴尼亚分离株）。治疗后进行了多次粪便取样，在粪便卵计数减少试验中证实了欧盟分离株对赛拉菌素的敏感性。在研究 3 中，感染是在治疗前 30 天进行的，而在研究 4 中，感染是在治疗前 42 天进行的。研究 5 为剂量确认研究，分为两组，每组 10 只猫。猫在治疗前 60 天感染了 400 只感染性猫弓首蛔虫卵（Cheri-Hill Kennel 分离株），并在治疗前 30 天感染了 150（±50）只感染性管形钩口线虫幼虫（Cheri-Hill Kennel 分离株），钩虫和蛔虫分离株均来自于美国。
2.3
粪便虫卵计数和随机化
在研究 1、2、3 和 5 中，在第 –4 天和第 –3 天之间，在治疗前进行了一次粪便虫卵计数。根据治疗前的管形钩口线虫粪便虫卵数对猫进行分区，并使用随机完全区组设计随机分配到治疗组。猫在治疗前被放置在他们分配的单独围栏内。在剖检之前，再次进行粪便虫卵计数。在研究 4 中，进行了额外的预处理粪便虫卵计数，如表 4 所述。所有粪便虫卵计数均使用定量浮选方法进行，最低灵敏度为每克粪便 5 个虫卵。
2.4
剖检
在剖检前 12-24 小时不给猫喂食。所有猫都通过静脉注射经批准的含有戊巴比妥的安乐死溶液进行人道安乐死。安乐死后，切除整个胃肠道（从食道远端到直肠）。纵向剖开胃肠道，刮除黏膜表面以去除附着的钩虫和蛔虫（如适用）。
将胃肠道的内容物和碎屑用最大孔径为 250 µm 的筛子（No. 60 标准测试筛子或合适的替代品）清洗。剩余的小肠在压力下冲洗（研究 1、2 和 5）或浸泡（研究 3 和 4）如下：将小肠放入约 2 L 装有预热的 0.9% 盐水的容器中，置于培养箱中/房间（大约 32°C 到 38°C），以刺激附着的寄生虫的释放和沉淀。大约2小时后，小肠在自来水下通过筛子再次剥离。通过相同的筛子将所有的盐水溶液过筛，从肠道和沉积物中回收寄生虫。在清洗或浸泡后，将筛网内容物冲洗到容器中，保存在酒精或福尔马林中，并在立式显微镜下检查线虫。鉴定并计数成虫。
2.4
数据分析
实验单位是动物。在统计分析之前，成虫计数为自然对数转换{ln(x + 1)}值。采用一般线性混合模型用于分析对数转换的成虫计数。该模型包括治疗的固定效应以及除研究 3 之外的，所有研究区组和误差的随机效应。研究 3 的随机效应是猫舍单元、猫舍单元内的区块和误差 使用双尾 5% 的显著性水平来确定治疗效果是否显著。
计算最小二乘均值和标准误差，并为每个治疗构建 95% 的置信区间。报告了几何平均值（反向转换最小二乘法平均值）和相应的反向转换 95% 置信区间，以及原始数据的最小值和最大值。
根据公式[(C -T) /C]×100计算赛拉菌素/沙罗拉纳、沙罗拉纳或赛拉菌素相对于安慰剂的有效性百分比，其中 C = 安慰剂对照组成虫计数的平均值，T = 治疗组成虫计数的平均值。
3、结果
3.1
基于剖检蠕虫计数的疗效
表 2 中提供了五项研究中的蠕虫计数、驱虫效果以及安慰剂治疗对照组和治疗组之间的统计比较。在所有研究中，安慰剂治疗的动物都获得了足够的钩虫感染 ，尽管从对照中收集的成虫的平均数量在不同研究之间有所不同。与欧盟分离株（研究 3 和 4）相比，美国分离株（研究 1 和 2）感染后的蠕虫计数通常更高。赛拉菌素/沙罗拉纳对成年钩虫的作用在研究 2、4 和 5 中均高于 90% 的监管阈值。与安慰剂治疗组相比，成虫数几何平均数分别减少 99.2%、94.3% 和 100%。在研究1中，赛拉菌素/沙罗拉纳治疗组和赛拉菌素治疗组的有效率分别为84.1%和90.4%。在研究3中，赛拉菌素/沙罗拉纳的有效率为42.1%。研究5对猫弓首蛔虫的有效率为100%。
在研究 1 和 2 中证实了沙罗拉纳不干扰赛拉菌素对抗成年管形钩口线虫的作用，因为沙罗拉纳治疗的猫的蠕虫数量与安慰剂治疗的猫没有显著差异，而赛拉菌素治疗组和赛拉菌素/沙罗拉纳治疗组的蠕虫计数与安慰剂治疗的猫相比显著降低（P≤ 0.002），确认了赛拉菌素在最低标签剂量下作为独立产品和新外用滴剂对成年钩虫的功效。
3.2
粪便虫卵计数
表3提供了研究1-4中安慰剂治疗动物的粪便虫卵计数。在所有研究中，动物在治疗前都会排出虫卵，并且在治疗前（第-4天或第-3天）和剖检（第7天或第10天）之间的粪便虫卵计数期间，卵的平均数量会增加。然而，与其他三项关键疗效研究（表3）相比，研究3中观察到的粪便虫卵数量显著增加（135%），表明在研究3中，至少有一部分感染性幼虫在治疗时还未发育成熟，并在治疗和剖检之间发育成成虫。
研究4中治疗前两组动物的粪便虫卵数见表4。阳性猫的数量在第27天到第34天之间有所增加。平均粪便虫卵数在接种后第27天至37天期间增加，随后趋于平稳（第38-40天）。
3.3
健康观察和给药处反应
没有观察到与赛拉菌素/沙罗拉纳治疗相关的不良事件。所有治疗组中有一些猫在给药部位都有短暂的外观变化，包括油腻、缠结、毛发打绺和白色沉积物，所有这些都是局部应用滴剂的典型特征。这些施用部位反应通常在给药后 1 至 24 小时内观察到，但之后就不会再观察到。在使用赛拉菌素/沙罗拉纳治疗的一只猫中，治疗后第 3 天记录到白色沉积物，但在第 5 天没有记录到。
4、讨论
目前的研究结果表明，最低标签剂量的赛拉菌素+沙罗拉纳的新滴剂配方可有效治疗猫的成年管形钩口线虫感染，其中赛拉菌素的剂量为6.0 mg/kg。并且证实沙罗拉纳不会干扰赛拉菌素对钩虫感染的功效。赛拉菌素+沙罗拉纳新滴剂对猫成年弓首蛔虫的疗效为100%，与之前发表的单独使用赛拉菌素的疗效一致（McTier等, 2000）。
研究 3 中平均蠕虫数量减少了 42.1%的结果是出乎意料的，因为赛拉菌素对成年管形钩口线虫的疗效是公认的（McTier 等，2000；Six 等，2000）。在其他研究中观察到了赛拉菌素/沙罗拉纳的高效驱虫作用，且沙罗拉纳与赛拉菌素间无相互干扰。根据研究记录和后续分析，与研究3的设计和执行相关的潜在原因，包括剂量不足、研究现场的条件不确定、欧洲管形钩口线虫分离株对赛拉菌素的耐药性、动物给药的错误都被排除了。因此，对研究设计的适当性，尤其是接种后治疗的时机进行了评估。根据相关的 VICH (GL20) 和 WAAVP (Jacobs 等, 1994) 指南，猫应在感染第三阶段幼虫后 21 天以上进行治疗，以评估对成年管形钩口线虫的疗效。在管形钩口线虫潜伏期（18-28 天）进行治疗的建议得到进一步支持（Bowman 等，2008）。因此，研究3中接种和治疗之间的30天间隔似乎是合适的。然而，在研究4中，在接种后27至34天期间，阳性猫的数量增加，以及在接种后27至38天期间，治疗前粪便虫卵计数逐渐增加，在接种后38至40天期间，粪便虫卵计数趋于平稳，表明研究3和4中使用的欧盟钩虫分离株需要30天以上才能发育成完全成熟的钩虫种群。此外，研究 3 中安慰剂治疗动物的粪便虫卵数表明，与其他三项疗效研究相比，治疗前和剖检粪便虫卵计数之间的粪便虫卵计数显著增加，这表明在研究 3 中 至少部分感染性幼虫在治疗时仍不成熟，并在治疗和剖检之间发育成成虫。上述数据表明，研究 3 中的治疗时间不适合评估该特定管形钩口线虫分离株成虫阶段的疗效。在研究 4 中，使用与研究 3相同的管形钩口线虫分离株（经过额外 12 天的预处理幼虫发育）而获得高效率 (94.3%) 的结果证实了上述说法。这些观察结果与目前对管形钩口线虫生命周期的理解并不矛盾。潜伏阶段被描述为在 18-28 天之间（Bowman 等，2008 年），但这是基于相当有限数量的实验而得出（Okoshi 和 Murata，1967 年 a、b；Bowman 等，2008 年）。先前已注意到与这些实验在发育时间方面的差异（vonSamson-Himmelstjerna 等，2003）。考虑到潜伏期仅描述了第一次可测量的粪便虫卵排泄所需的时间，所以不应将潜伏期视为受感染动物中整个蠕虫种群成熟度的衡量标准。此外，目前描述的潜伏期（18-28 天）说明钩虫分离株之间的不同成熟时间是已知的。确实观察到个体宿主内幼虫发育的进展和结果以及依赖于感染剂量的差异（Onwuliri 等，1981 年；von Samson-Himmelstjerna 等，2003 年）。
赛拉菌素+沙罗拉纳新滴剂在研究1、2、4和5中的有效率分别为84.9%、99.2%、94.3%和100%。研究 1 中疗效较低 (84.9%) 可能是由于在接种后呕吐的情况下按照程序要求重新接种的缘故。为了确保充分感染，重新接种包含在研究方案中，且对研究中的 32 只猫中的 17 只进行了重新接种，这些猫均匀分布在不同的治疗组中，但可能会在疗效评估中引起偏差。因此，对于随后的所有研究中，删除了该重新接种方案，特别是因为研究 2（使用相同的美国分离株）的结果表明，没有必要为猫重新接种以确保足够的感染。即便如此，赛拉菌素/沙罗拉纳的疗效与报道的赛拉菌素单独使用的疗效是一致的（范围从84.7%到99.7%；McTier 等, 2000）。在一些实验性感染研究（最低标签剂量为每千克体重 6.0 毫克赛拉菌素）中，赛拉菌素对其剂量限制性寄生虫的效力略低，但这种并不会转化为较低的实地应用的效果，在第 30 天和第 60 天，钩虫粪便中的虫卵数分别减少了 98.3% 和 100%（Six 等，2000）。
两项非干扰性研究（研究 1 和 2）证实沙罗拉纳没有杀线虫活性，并且该化合物不干扰赛拉菌素的功效。在这两项研究中，单独使用赛拉菌素和使用赛拉菌素+沙罗拉纳的功效相似，并且组合的效果也与先前报道的单独赛拉菌素配方的结果相似（McTier 等, 2000)，这进一步说明组合中的沙罗拉纳不影响赛拉菌素对抗管形钩口线虫和猫弓首蛔虫的疗效。
因此，目前的研究证实了最小标签剂量下赛拉菌素+沙罗拉纳滴剂对成年钩虫和蛔虫感染的有很好的疗效。其对成年钩虫和蛔虫的疗效，结合对跳蚤的疗效（Becskei 等，2017 年）、对4 种不同蜱种的疗效（Geurden 等，2017 年）以及预防成年心丝虫感染的功效，使得在每月的治疗常规中使用该新滴剂成为可能。对成年钩虫和蛔虫的疗效足以保证粪便中虫卵数量持续大量减少，从而进一步减少钩虫卵和蛔虫卵对环境的污染（Six 等，2000；Altreuther 等，2005） 。
5、结论
以推荐的最小标签剂量（6.0 mg/kg赛拉菌素和 1.0 mg/kg沙罗拉纳）单次应用赛拉菌素+沙罗拉纳新滴剂配方，对猫的成年钩虫和蛔虫均有效。添加沙罗拉纳并没有干扰赛拉菌素的驱虫作用。
利益冲突
此处报告的研究由硕腾资助。TG、AV、VK、NS、DL、TM 和 DR 是硕腾的员工或前员工。所有作者均协助研究设计、数据解释和手稿审查。这些研究是由合同研究组织进行的。没有可能影响这些研究的实施和报告的利益冲突。
致谢
作者要感谢 Charles Rivers Laboratories、Cheri-Hill Kennel and Supply 和 East Tennessee Clinical Research 的研究人员在各自的实验室开展研究。感谢 Sara Chapin 和 Aleah Pullins 分别监督研究 2 和研究 5。
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