羟乙基淀粉注射液在欧盟中止上市，在我国是否推荐使用？

羟乙基淀粉（HES）属于胶体液，分子量较大，用于扩容治疗血容量不足。

2022 年 5 月 5 日国家药品监督管理局发布了药物警戒快讯第 3 期 [1]：欧盟建议暂停羟乙基淀粉注射液上市许可（图 1） 

图 1  国家药监局：药物警戒快讯第 3 期

2022 年 2 月 25 日欧洲药品管理局（EMA）建议中止 HES 的上市许可，3 个月过后，也就是 2022 年 5 月 24 日发布了更新，欧洲委员会作出了最终的法律性决定 [2]：中止 HES 注射液的上市许可。同时也指出各成员国可出于公共卫生原因推迟 18 个月执行此决定，但仍须遵守风险最小化措施（图 2）。

图 2 EMA 官网：建议中止羟乙基淀粉的上市许可

EMA 官网相关信息 [2]：

对患者提供的信息

HES 注射液用于创伤与手术后失血的液体补充。

EMA 建议欧盟市场暂停此药，因为特定患者（如危重或血液中毒患者）存在严重风险（肾损伤和死亡）。

有其它可替代的治疗选项。

对医务人员的信息

鉴于特定人群（包括危重症和脓毒症患者）存在肾损伤和死亡风险，建议暂停 HES 的上市许可。

尽管在 2013 年引入了禁忌症和警告，并于 2018 年采取了进一步措施，但最新的药物使用研究表明，HES 产品的使用仍超出了产品说明书范围，特定群体仍面临严重风险。

因并无其它切实有效的措施可最小化此风险，EMA 建议在欧盟市场暂停上市以保护患者健康。

应根据相关临床指南选择其他替代治疗方案。

用大白话解读：HES 存在肾损伤与死亡风险，多年前 EMA 已经强调了禁忌症，警告临床 HES 不可用于脓毒症与肾功能不全患者，但随后的实际情况是临床超说明书用药情况仍存在，鉴于 HES 有替代的药物，所以欧盟最终做了中止上市的决定。

2013 年 BMJ 发表文章《博尔特，伟大的造假者》（Boldt：the great pretender）[3]，详细揭露了博尔特（Boldt）关于羟乙基淀粉有效性数据造假的全过程，随后博尔特编造的近 90 篇论文相继被撤刊。

全球顶级临床医学期刊纷纷发表对 HES 的临床研究结果，HES 增加特定人群不良事件风险主要来自以下重磅性研究：

2012 年 NEJM《严重脓毒症患者 HES 与平衡液的对比研究》[4]，共 798 名严重脓毒症患者纳入研究，分别使用 HES 130/0.42 与醋酸林格液（晶体液）液体复苏，结果发现两组 90 天死亡率分别为 51% vs 43%（RR 1.17，P = 0.03）；肾脏替代治疗率 22% vs 16%（RR 1.35，P = 0.04）。结论是：与使用醋酸林格液相比，使用 HES 增加严重脓毒症的 90 天死亡率与肾脏替代治疗。

同年 11 月 NEJM 又发表了 CHEST 研究 [5]，共纳入 7000 名入住 ICU 需要液体复苏的患者，结果发现胶体液与生理盐水组的 90 天死亡率无明显差异，但 HES 组需要更多的肾脏代替治疗。

2013 年 JAMA 的 CRISTAL 研究 [6] 发现对于对于入住 ICU 的低血容量患者，使用胶体液（包括 HES）并不能明显改善 28 天死亡率。

2013 年 BMJ 有一篇关于 HES 与晶体液/白蛋白的系统评价与 meta 分析 [7]，结果发现脓毒症患者使用 HES 增加肾脏替代治疗、输注红细胞与严重不良反应风险。

HES 与晶体液（包括平衡液与生理盐水）相比价格较贵，并不能改善危重症及脓毒症患者死亡率，反而增加了肾脏损害风险，鉴于有效性安全性考虑，风险获益评估后欧盟做出了 HES 中止上市的决定。

除了 HES，常用的胶体液还有 4% 白蛋白溶液，其它半合成胶体液还有明胶 (gelatin) 与右旋糖苷（dextran）等。

4% 白蛋白注射液：是人血制品，价格昂贵，资源有限，过去认为是最符合生理属性的复苏液体，但 SAFE 研究发现 4% 白蛋白与生理盐水的 28 天全因死亡率相似 [8]。

明胶：主要成分是猪牛等动物的骨皮水解后的胶原成分。其安全性与有效性缺乏大样本临床试验，与 HES 一样也没有数据表明比晶体液更有优势。明胶通过肾脏代谢，有增加 AKI 及严重过敏反应的风险 [9-10]。

右旋糖苷：有 9 个临床试验与晶体液作了比较，使用右旋糖苷并不能改善生存率 [11]。有肾损害、凝血功能障碍及严重过敏风险，目前临床使用较少。 

中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南（2018）[12]:

初始液体复苏及随后的容量替代治疗中，推荐使用晶体液（强推荐，中等证据质量）。

不推荐使用羟乙基淀粉进行容量替代治疗 (强推荐，高证据质量)。

在早期复苏及随后的容量替代治疗阶段，当需要大量的晶体溶液时，建议可以加用白蛋白 (弱推荐，低证据质量)。

拯救脓毒症运动：脓毒症和脓毒症休克管理国际指南（2021）[13]：

在早期液体复苏及随后的血管内扩容治疗中，强推荐首选晶体液（强推荐，中等证据质量）。

弱推荐使用平衡液或者生理盐水进行液体复苏（弱推荐，低证据质量）。

在早期复苏阶段及随后的扩容阶段，当需要大量的晶体液时，弱推荐加用白蛋白（弱推荐，低证据质量）。

强烈反对使用羟乙基淀粉进行扩容治疗（强推荐，高证据质量）。

• 休克液体复苏首选晶体液；

• 使用 HES 扩容获益有限，可能增加肾损害风险；

• 任何治疗用药都要风险获益评估，严格掌握适应症与禁忌症。