光生物调节疗法与疼痛管理

作为兽医，需要在道德上考虑患病动物的疼痛管理。从历史上看，在1980年代之前，很少有教科书探索疼痛的病理生理学和治疗。

幸运的是，所有物种的医学进步和对疼痛管理的研究使我们能够在患者的护理中进入一个新时代。随着更多的组织来研究和教授兽医疼痛管理，印刷有关兽医疼痛管理的新教科书以及美国动物医院协会（AAHA）的PAIN MANAGRINE指南的发布（Epstein等人，Epstein等人， 2015年），关于兽医患者有效疼痛管理的知识激增。

在管理患病动物伤口或疾病时，强调实践中的疼痛管理至关重要。临床医生应与药物治疗疗法进行非药物治疗来治疗疼痛的治疗的概念已在人类医学中得到很好的建立（Chang等，2015），在兽医学中也具有重要意义。

通过应用激光治疗的光生物调节（PBM）可能是疼痛多模式管理的重要组成部分。利用光生物调节疗法来进行镇痛和抗炎作用，可能会减少或消除对药物的需求及相应的副作用。

对人类和动物的疼痛的研究反复表明了未减轻的疼痛的重大后果，最值得注意的是患有疼痛的患者死亡率的增加。疼痛是导致无数化学变化和神经系统变化的原因，如果未经治疗，可能会导致涉及多器官系统的严重病理生理后果（Silverstein，2006年）。神经递质对疼痛和压力的反应引发了一系列事件，包括皮质醇，儿茶酚胺和其他激素的变化。

这种对损伤和随后的免疫系统刺激的应激反应会促进细胞因子的释放，从而增加了全身性炎症反应综合征（Davies和Hagen，1997）。系统性炎症反应综合征将导致多器官功能障碍综合征（Parke等，2003；Wadhwa和Sood，1997）。导致机体疼痛和创伤的原因或程度不是主要问题，正如Aird（2003）所说：“宿主的反应是患者预后的主要决定因素，而不是病原体的性质。”由此可以推测这种未减轻的疼痛是导致死亡的重要原因。

为了更好地理解光生物调节疗法（PBMT）在如何有效地治疗疼痛，首先应通过遵循疼痛路径来检查疼痛的基本生理学，包括转导、传输、调节和感知。

当组织受伤时，受损的细胞会释放出大量炎症介质，包括前列腺素、白介素、花生四烯酸、5-羟色胺、substance P（SP）、缓激肽（BK）和谷氨酸。一旦炎性介质达到了特定水平（疼痛阈值），伤害感受器就会将化学信号转化为电脉冲。这些化学物质转化为神经冲动称为转导（Gaynor和Muir，2015；McMahon等，2013）。

疼痛路径的第二阶段涉及将电信号发送到脊髓。有三种主要类型的传入神经可以完成疼痛信号，A-beta、A-delta和c纤维的传播。A-beta纤维负责低阈值或与疼痛无关的信息，例如触摸、压力、振动、移动和本体感受。A-delta纤维由髓磷脂覆盖，有助于快速传输信号。A-delta纤维刺激是导致回缩反射和急性疼痛的原因。A-delta纤维对热刺激和机械刺激有反应。C纤维同样是通过热刺激和机械刺激激活，也可通过化学刺激激活。它们是无髓鞘纤维，传输信号较慢，主要与缓慢、燃烧引起的疼痛相关，并逐渐加剧。C纤维也与慢性疼痛的形成有关。部分C纤维具有很高的疼痛阈值，这意味着它们需要大量物理或化学刺激来激活传输反应。这些“沉睡”的C纤维在容易出现强烈、持久疼痛的关节软骨和牙髓管等部位发现。因此，积极阻止睡眠纤维的觉醒在慢性疼痛的先发治疗中具有重要作用（Gaynor and Muir，2015年）。

神经传导纤维携带的电信号的调节发生在脊髓中。来自A-Delta和C纤维的信号在脊髓背角被抑制或放大。兴奋性和抑制性神经递质在传到大脑之前会调节信号。例如，γ-氨基丁酸（GABA）可以抑制信号，而谷氨酸则可以增强信号。其他化学物质，例如5-羟色胺，可以帮助抑制谷氨酸作用和增强GABA作用。到达背角的A-beta纤维脉冲可以用作门控，以抑制调制信号到达大脑。该门控理论解释了为什么在损伤部位进行的组织按摩可以减轻疼痛。调节过程中还会释放内源性阿片类物质，疼痛信号在外周、脊髓和大脑中的阿片受体结合并发挥作用，以抑制兴奋性神经递质的释放（Gaynor and Muir，2015）。

疼痛路径的最后阶段是感知，即感觉信息的整合和识别。多个上行传导途径和大脑区域参与疼痛的处理。这些大脑区域负责几个疼痛组成部分，包括感觉、即时情感和继发情感维度。它们包括直接针对与疼痛相关反应有关的边缘和脑干结构的脊柱上行传导途径（Price等，2006）。大脑的多个区域负责各种不同任务，以对疼痛刺激产生协调反应，包括恐惧、焦虑、挑衅、运动、自主神经和内分泌活动。例如，大脑杏仁体控制着恐惧或焦虑反应，大脑皮层控制感知，海马体控制着记忆。机体从外周发送平行信号，以确保大脑皮层接收到足够信息。由感觉中枢引导自主神经、感觉和机体（运动）对疼痛的应答（Gaynor和Muir，2015；McMahon等，2013）。

1、增加5-羟色胺

5-羟色胺是一种兴奋性外周神经递质，但也可以在背角中发挥作用以调节疼痛反应。光生物调节疗法可以增加5-羟色胺水平（Walker，1983），增强情绪，缓解疼痛。

2、β-内啡肽释放

光生物调节疗法会导致机体内源性阿片类药物的产生，尤其是β-内啡肽（Labajos，1988）。β-内啡肽由垂体产生，经下丘脑发送的疼痛刺激而产生，在外周结合阿片类药物受体并阻止了兴奋性神经递质SP的释放。在脊髓和中枢神经系统（CNS）中，β-内啡肽的增加导致GABA产生的减少，从而增加了多巴胺的产生。多巴胺的大量增加可激活大脑中的愉悦中枢。

3、增加乙酰胆碱

乙酰胆碱是一种抑制性神经递质。已有研究显示PBMT可以增加受损肌肉中乙酰胆碱受体的活性（Nicolau等，2004；Rochkind和Shainberg，2013）。乙酰胆碱是中枢神经系统和外周肌肉运动功能的自主途径中的重要组成部分。乙酰胆碱的增加降低了兴奋性神经元的排放频率，并增加了抑制性神经元的排放频率。正在进行的临床研究进一步表明，使用增加乙酰胆碱浓度（例如新斯的明）的药物对治疗疼痛是有益的（Lauretti，2015；Zhenghong等，2008）。据此在PBMT增加乙酰胆碱的基础上，可以推测镇痛作用也随之增加。

4、减少缓激肽

当组织受伤时，缓激肽在痛觉信号转导中发挥重要作用。部分体外研究表明，激光照射阻断了C纤维中动作电位的刺激（Jimbo等，1998）。另一项研究表明引起光生物调节的波长会降低炎症来源的激肽受体活性（Bortone等，2008）。从损伤根源上阻止缓激肽发挥作用可显着增加痛觉神经的疼痛阈值。

5、一氧化氮的重要性

受伤和低氧细胞中一氧化氮（NO）水平升高，因此增加NO水平可以减轻疼痛听起来似乎是反常的。但是，NO作为神经递质以及细胞之间的化学信使扮演着重要角色。损伤部位的细胞内NO水平升高并通过与细胞色素C氧化酶（CCO）结合来阻止线粒体产生三磷酸腺苷（ATP）和氧。CCO是近红外光引起的PBMT的关键感受器（Kim，2014; Passarella and Karu，2014）。一旦激光刺激细胞发生，NO就会游离，从而增加细胞代谢。游离状态的NO，很容易在细胞之间进行扩撒，可以放松血管平滑肌，促进血管舒张，并防止氧化。缓解疼痛的关键可能是由于血管血流的增加而导致炎症介质从损伤部位清除。游离NO的增加已被证明可以抑制外周神经系统中的感觉传入并激活CNS内的内啡肽，这可能是通过增加环鸟嘌呤一磷酸（CGMP）的产生而激活的。（Hancock和Riegger -Krugh，2008年；Mitchell和Mack，2013; Poyton and Ball，2011年）

5、直接对神经的镇痛作用

当神经细胞受伤时，神经细胞的作用电位会降低，导致疼痛阈值降低。通过将光子能量应用于神经细胞，我们可以增加接近正常透射电压的静息电位。同时，可以通过阻断C纤维传入的去极化来降低伤害感受信号的速度（Wakabayashi，1993）。降低传导速度并增加疼痛信号转化所需的伤害感受对急性疼痛更有帮助。此外，大量研究表明，光生物调节疗法通过再生新轴突和修复神经细胞来促进神经细胞再生。特定的功率密度和治疗波长正在试验中并继续完善。体外结果的使用有助于在体内建立参数（Anders等，2004，2014; Blom等，2000; Byrnes等人，2005）。在直接神经细胞损伤的区域中，痛觉超敏和神经性疼痛综合征会加重。

使用PBMT提高神经细胞愈合的速度是光生物调节疗法缓解疼痛的关键作用。