犬、猫、人的心源性猝死原因之结构性心脏疾病

猝死是人类最常见的死亡原因之一，在美国每年约有40万人死亡（Kuriachan等人，2015）。这些病例中大约85%与心脏相关（Magi等人，2017）。心源性猝死（Sudden cardiac death, SCD）一般是指，没有其他潜在致命疾病的人或动物病患上，在新症状出现的1小时内出现非创伤性心源性死亡，或者指最后一次看到活着后24小时内死亡（Kuriachan等人，2015；Magi等人，2017）。

在人类，有大量的科学数据强调了冠状动脉疾病（CAD）是心源性猝死最重要的原因。心源性猝死的第二大原因是心肌病，如扩张型心肌病（DCM）、厚型心肌病（HCM）和致心律失常型右室心肌病（ARVC）（Basso等人，2004；Wong等人，2019）。另一个经常发生的、通常是遗传性的原因是没有结构异常的心电心脏病，最常见的是布鲁加达综合征（Brugada syndrome, BrS）、长QT综合征（LQTS）、短QT综合征（SQTS）和儿茶酚胺能-多形性室性心动过速（CPVT）（Papadakis等人，2018）。

有趣的是，在伴侣动物，更具体地说是犬和猫，也有类似的心源性猝死原因描述（Hyun和Filippich，2006；Hamlin和Billman，2007）。

在犬上，最常见的与心源性猝死有关的结构性心脏疾病是DCM和ARVC，与人类类似。心电性心脏疾病也能引起犬的心源性猝死，但与人类相比，有关这些疾病的信息要少得多。例如，在年轻的德国牧羊犬（Moise等，1994；Hamlin和Billman，2007；Pariaut等，2011；Jesty等，2013；Ribas和Pariaut，2018）、英国史宾格犬（Ware等，2015）、罗得西亚脊背犬（Meurs等，2016），以及最近在兰伯格犬（Leonbergers）（Wiberg等，2020）上都描述过没有潜在结构性原因的室性心律失常（VA）。一般认为心肌梗塞（MI）在伴侣动物中罕见，但它们可能在急性和严重的心力衰竭中扮演一定的角色（Vanoli等人，1991；Driehuys等人，1998）。

在猫中，心源性猝死与猫HCM有很大的相关性，HCM与人类的心肌病有许多相似之处(Ueda and Stern, 2017)。据作者所知，目前还没有研究调查猫的原发性心电疾病，或专门涉及猫CAD和MI的数据。

在简要总结了心律失常的发生机制后，本宗述将概述人、犬和猫中，常常导致心源性猝死的结构性心脏病。

人及伴侣动物心律失常的机制，通常分为冲动形成的异常（如，异常或增强的自律性和触发活动）或冲动传导的异常（如，脉冲传导折返）或两者的结合（Issa等，2019）。当正常或异常的自律性增强时，心肌细胞在未被刺激的情况下自发产生冲动的能力得到增强（Santilli等人，2018；Issa等人，2019）。异常冲动形成的另一种情况是：触发活动，由称为后去极化的膜电位振荡引起，这种振荡发生在前一个冲动的动作电位上行之后（Issa等人，2019）。传导折返是异常冲动传导的一个重要原因。在这种情况下，冲动在最初的去极化后未能消失，导致周围组织在从不应期恢复后（反复）激活（Issa等人，2019）。自律性异常、触发活动和折返都可以引起血液动力学相关的室性心动过速（VT），后两者似乎更容易导致心源性猝死（Bezzina等人，2015；Issa等人，2019）。

扩张型心肌病

扩张型心肌病（DCM）在人类和同类动物中都存在，可以定义为一种结构性心肌病，在没有异常负荷条件或足以导致全身收缩功能障碍的冠状动脉疾病情况下，导致左心室扩张并伴有收缩功能障碍（Pinto等人，2016）。

在人类和犬，或可能在猫身上，原发性的DCM主要是由遗传有缺陷的心肌蛋白编码的起的，通常表现为心肌细胞紊乱和肌力下降。从而导致收缩功能障碍（Chetboul，2015；Sweet等人，2015）。从组织学上来看，心肌细胞的斑块状间质和替代纤维化、心肌细胞肥大和萎缩（Nakayama等人，1987；Dukkipati等人，2017）。从表型上来看，DCM的特点是心肌壁逐渐扩张和变薄，室间隔也可能会进行类似的变化（Sweet等人，2015）。从功能上来看，首先观察到收缩功能障碍，随后可见舒张功能障碍（Tid-holm和Jonsson，2005）。

对于人类，获得性DCM被视为CAD、心肌炎或酒精过量、神经肌肉疾病、药物、中毒、营养缺乏和内分泌疾病的后遗症（Fatkin，2011；Pinto等人，2016）。同样，在犬和猫中，继发性DCM最常见的原因是营养缺乏，如牛磺酸缺乏或无谷物饮食、多柔比星等有毒物质和感染进程（Kaplan等，2018；Hallman等，2019）。这些导致 DCM 样表型的饮食缺乏的确切病理生理学尚未确定（Tidholm和Jonsson，2005；Kaplan等人，2018）。扩张型心肌病样表型也可以在人类和伴侣动物中由心动过速诱发，在充分治疗心律失常后通常是可逆的（Ellis和Josephson，2013；Wright等人，2018）。

DCM在人类的发病率普遍高达1:2500，其发病率约为每年每10万人中有5到7例（Reichart等人，2019）。在犬身上，发病率与品种高度相关，累积发病率从纽芬兰犬的10%到杜宾犬惊人的58.8%不等（Dukes McEwan，1999；Wess等人，2010）。原发性非牛磺酸反应性 DCM 可能与恶性心律失常有关，但在猫中极为罕见，据作者所知，没有患病率数据(Hambrook和Bennett, 2012)。继续探寻心源性猝死在DCM患者中的发病率。人的年发病率为1.5/100例患者/年（Cannata等人，2020）；在犬中，杜宾犬、拳师犬和大丹犬特别容易发生心源性猝死。尽管实际发病率的数据很少，但大约三分之一的处于临床前阶段的杜宾犬另外30%有临床症状的会出现心源性猝死，显然比人要常见得多（Calvert等人，1997a；Calvert等人，1997b；Dutton和Lopez-Alvarez，2018）。

对于人类的原发性DCM来说，至少有25%的病例经证实有家族遗传背景（指两个或更多的家庭成员受DCM影响）（Collis和Elliott，2017）。在大多数情况下，其似乎是常染色体显性遗传，但也有常染色体隐性遗传、X-连锁隐性遗传和线粒体遗传的报道（Dec 和Fuster, 1994）。在30-40%的家族性DCM病例中发现了致病突变。(Sweet etal., 2015)。包括超过50多个不同基因的突变，如肌动蛋白、受磷蛋白、SCNA5A钠通道、核纤层蛋白A/C（LMNA）或桥粒斑蛋白，其中LMNA突变与高风险的心源性猝死特别相关（Sweet等人，2015）。在人类中发现的突变通常出现在编码细胞骨架蛋白、肌节、闰盘和核膜的基因中（Collis and Elliott, 2017）。

与人类一样，犬的原发性 DCM 具有很强的品种倾向，具有明显的家族传播的遗传基础。高风险品种包括杜宾犬、爱尔兰猎狼犬、纽芬兰犬、拳师犬、大丹犬、圣伯纳犬、葡萄牙水犬和德国牧羊犬（Simpson等人，2015；Freeman等人，2017）。幼年葡萄牙水犬可能是常染色体隐性遗传模式（Dambach等，1999；Alroy等，2000），而在杜宾犬中可能是不完全外显的常染色体显性遗传（Tidholm和Jonsson，2005；Meurs等，2007a）。根据Stephenson等人（2012）的研究，大丹犬的可能是常染色体显性遗传，而Meurs等人（2001）认为是X连锁遗传。犬的DCM遗传，已经确定了几个致病突变，这些突变在已在其他地方有详细描述（Simpson等人，2015；Dutton和Lopez-Alvarez，2018）。

最近在患有DCM的犬中发现了两个受磷蛋白和肌动蛋白基因中的突变，这两个突变也同样发现在人中。Yost等人（2019年）报告了一个威尔士史宾格犬家族中的受磷蛋白R9H基因外显子 1 的错义突变，与Medeiros等人（2011年）描述的人类中的突变相同。该犬类突变变体具有高渗透性，并容易导致猝死。此外，该研究表明，犬是研究家族性DCM复杂性的优秀模型（Yost等人，2019年）。van Rijsingen等人（2014年）的研究表明这种突变导致的DCM，具有高发生率的恶性室性心律失常，即 VPC、持续性和非持续性室性心动过速甚至心源性猝死。

已经有许多病理生理学机制用于描述DCM的心律失常。在DCM患者中发现的心肌中部和心外膜瘢痕组织可导致异位病灶发射信号，这些信号可能会发展为室（上）性早搏复合体。(SVPC）（Simpson等人，2015）。之后，很容易地演变成例如VT和/或心室颤动和猝死（Simpson等，2015）。另一个重要的诱因是心肌缺血，这可以用DCM患者经常出现的心肌缺血、室壁运动减弱和细胞代谢异常来解释。缺血可能是心律失常的直接原因：可以被认为是结构性缺陷导致的心电缺陷（Fang等人，2010）。最近对人类的研究表明，折返是DCM患者出现VT的首要机制（Dukkipati等，2017）。在某些特殊情况下，如威尔士史宾格犬的受磷蛋白突变，有人认为心律失常是由钙处理缺陷引起的（Yost等人，2019）。

肥厚型心肌病

肥厚型心肌病（HCM）是一种结构性心脏病，以心室肥大、心肌组织紊乱和纤维化为特征（Maron和Maron，2013；Maron和Fox，2015；Shah，2017）。该病的特点是左心室游离壁和室间隔肥厚，导致心室充盈受损和心房扩张导致的舒张功能障碍（Ferasin，2009；Maron和Maron，2013）。因为基因突变导致心肌细胞功能下降，代偿导致的同心性肥大（Kittleson等，2015）。在人类中，大约三分之一的HCM患者有右心室肥大（Maron等人，2007）。在猫中，50%的病例有右心室受累，右心室和左心室肥大的严重程度似乎有关（Schober等人，2016）。在功能上，心肌细胞的钙转运受到影响（Ferasin，2009）。左心房（LA）的扩大通常被看作是舒张功能障碍导致左心房容积过载的直接血液动力学结果。这容易导致猫的左侧充血性心力衰竭和血栓形成，但程度远低于人类（Maron和Fox，2015；Payne等人，2015b；Hogan等人，2017）。后者导致近17%的猫出现动脉血栓栓塞，而且通常事先没有症状，死亡率高达67%（Hogan等人，2017）。

人类HCM的发病率约为1/500（Shah，2017）。在HCM患者中，一些研究报告称，在被诊断为HCM的患者中，心源性猝死的累积发生率为1%（Adabag等人，2005；Elliott等人，2006）。犬的原发性HCM极为罕见，其发病机制与人类和猫的HCM非常相似（Liu等人，1979）。10%至15%的猫患有HCM，一些研究报告称9岁以上的高龄猫的发病率高达30%（Paige等人，2009；Payne等人，2015b；Freeman等人，2017）。在为期2年的回顾性随访期间，约有4.7%的HCM猫出现猝死（Payne等人，2015a）。

在猫中，到目前为止，只有少数几个品种猫在编码肌球蛋白C（MYBPC3）的基因具有常染色体显性遗传和不完全外显率的突变。在缅因猫中，已发现MYBPC3基因中的A31P突变，估计该品种的发病率为34%（Fries等人，2008；Kittleson等人，2015；Maron和Fox，2015）。后来在一只英国长毛猫中也报道了同样的突变（Mary等人，2010）。同样在布偶猫中，于MYBPC3基因检测到一个独特的R820W突变（Meurs等人，2007b）。目前，遗传测试已可用于筛选这些特定的突变（Kittleson等人，2015）。最近，Schipper等人2019)发现一种新的猫HCM致病突变类型。其是家养短毛猫的MYH7 c.5647G > A变体，其中的同源变体已经在患有HCM人类中报告过。在犬中，由于该病非常罕见，到目前为止还没有发现致病的基因突变。

在猫中与HCM相关的心律失常的研究已经表明，即使是轻度到中度受影响的无症状动物，其VA和SVA的频率和严重程度也明显高于健康猫，这可能导致心源性猝死的风险增加（3.88倍）（Jackson等，2014；Payne等，2015a；Hanas等，2017）。在患有VA的猫中，发现96%有潜在的结构性心脏疾病（Cote和Jaeger，2008）。此外，VA与心肌疾病的相关性比先天性心脏畸形的要高得多。作者认为这可能是由于心肌病的高致心律失常性或仅仅是由于其较高的患病率（Cote 和 Jaeger，2008 年）。（Cote and Jaeger, 2008）。存在晕厥、区域室壁运动不足、左心房增大、射血分数下降，以及存在自发回声对比或血栓，都会显著增加心源性猝死的机会（Payne等，2015a）。此外，需要注意的是，即使公猫有HCM的倾向，但公猫患心源性猝死的风险似乎并不比母猫高（Fuentes and Wilkie, 2017）。

致心律失常性右心室心肌病

致心律失常性右室心肌病，有时也被称为ARD（致心律失常性右室发育不良），或ARC（致心律失常性心肌病），首次在人类中被描述，其特征是右心室心肌萎缩和纤维脂肪浸润。右心室游离壁受到影响，主要是在典型的 "发育不良三角区"，即三尖瓣下流出道、漏斗流入道和右心室心尖部（Boujon和Amberger，2003；Stadiotti等人，2017）。不过，最近，人们普遍认为右心尖受累只发生在疾病的晚期阶段（Te Riele等人，2013；Dukkipati等人，2017）。有趣的是，左心和心房也会受到该疾病的影响，这就是为什么最近提出了致心律失常性心肌病（ARC）这一名称（Stadiotti等人，2017；Vischer等人，2017）。犬和猫的ARVC的病理生理学，包括其与VA和心源性猝死的关系，与人类的同类疾病非常相似，表明它可能是同一种疾病（Simpson等，1994；Fox等，2000；Boujon和Amberger，2003；Eason等，2015）。在拳师犬中，其组织病理结果与人类非常相似，因此它被视为人类ARC的理想自发模型（Basso等人，2004；Meurs，2017；Vischer等人，2017）。在英国斗牛犬中，已经描述了一种分段形式的ARVC，病变局限于右侧流出道区域（Santilli等人，2009）。斗牛犬该疾病表现多样，犬患有临床或亚临床的心律失常，而其他狗则表现出充血性心力衰竭的症状（Cun- ningham等人，2018）。

ARVC在普通人群中的发病率估计约为1/5000（Corrado等人，2017）。在犬中，确切的发病率是未知的，有强烈的品种偏好，主要影响拳师犬和英国斗牛犬，尽管如此，在一只威玛犬和一只哈士奇犬中也有描述（Palacio等人，2001；Boujon和Amberger，2003；Basso等人，2004；Eason等人，2015；Meurs，2017；Vischer等人，2017；Cunningham等，2018）。在猫身上，ARVC是一种罕见的疾病，占所有心肌疾病的5%以下（Chetboul, 2017）。在心源性猝死方面，ARVC占美国青少年心源性猝死总数的17%（Romero等人，2013）。在犬方面，在23只患有ARVC的拳师犬中，报告有39%的犬发生了猝死（Basso等人，2004）。在猫身上，至今没有具体的心源性猝死数据。

在拳师犬中，ARVC是一种家族遗传性疾病，表现出不完全外显率和可变表达。在该品种中，已鉴定出以常染色体显性遗传模式遗传的纹状体基因中的遗传缺失突变（Meurs, 2017）。当以纯合子形式存在时，动物会更频繁地表现出VA和心源性猝死（Meurs等人，2010；Meurs等人，2013）。在猫中，该病非常罕见，以至于没有描述基因突变（Yost等人，2019）。

致心律失常性右室心肌病被认为是一种结构性心脏病，它可能以类似于 HCM 和 DCM 的方式导致心脏电干扰。患有ARVC的人类和犬非常容易发生恶性VA，从而发生心源性猝死（Meurs，2017）。尤其是年轻动物会受到影响（Fox等人，2000）。这些心律失常大多由VT和VPC组成，典型地表现为左束支传导阻滞形态。患有ARVC的猫容易出现各种心律失常，如SVA（尤其是心房颤动）、VT和传导异常，如右束支阻滞和一级房室阻滞（Fox等人，2000）。Harvey等人（2005）报告了两只强烈怀疑有ARVC的猫，动物存在右心衰竭、晕厥、VPC和R-on-T现象。这两只猫诊断后的生存时间为3和16天。据作者所知，在诊断为ARVC后猫咪发生心源性猝死的具体案例还没有报道。