药物的水溶性是评估难溶性药物生物利用度的关键因素。溶解度是药物达到体内发挥药理作用浓度的限制因素，大多数药物（如弱酸性或弱碱性）的水溶性都比较差。水溶性差且吸收缓慢的药物能导致胃肠道粘膜受损、生物利用度低。水溶性也是新化合物以及仿制药研制开发中遇到的主要问题。药物增溶增效是一种通过改善药物的溶解性、稳定性等，提高药物生物利用度以及疗效的技术，也是制剂工艺中的一项关键技术。
（1）加入增溶剂
在水中加入表面活性剂，可增加难溶性药物溶解度，这种现象称为增溶，加入的表面活性剂称为增溶剂（solubilizer）。许多药物如挥发油、脂溶性维生素、甾体激素类、生物碱、抗生素类等均可用此法增溶。（2）加入助溶剂
难溶性药物加入助溶剂可因形成络合物、复合物等而增加溶解度。如碘加碘化钾可形成络合物 KI3，而增加碘在水中的溶解度。咖啡因在水中的溶解度为 1:50，用苯甲酸钠助溶形成分子复合物苯甲酸钠咖啡因，水中溶解度增大。（3）加入潜溶剂
混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能形成氢键结合并能增加它们的介电常数、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等与水组成混合溶剂。在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶度解出现极大值，这种现象称为潜溶，这种溶剂称为潜溶剂。如苯巴比妥在90％乙醇中有最大溶解度。（1）制成可溶性盐
难溶性弱酸和弱碱性药物，可制成盐而增加其溶解度。将含碱性基团的药物如生物碱，加酸制成盐类，以增加在水中溶解度。将酸性药物加碱制成盐增加水中溶解度。如乙酰水杨酸制成钙盐在水中溶解度增大，且比钠盐稳定。（2）引入亲水集团
难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。如维生素 K3不溶于水，分子中引入-SO3HNa 则成为维生素 K3亚硫酸氢钠，可制成注射剂。（3）晶型
晶型不同导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度和溶解度也不同，在多数情况下，溶解度和溶解速度的顺序为：无定型﹥无水物﹥水合物。（1）固体分散技术
将难溶性药物，通过熔融法、溶剂法等方式，使药物以分子、胶体或超细粒子状态分散于生理隋性而易溶于水的载体中，从而达到增溶、提效、稳定药物、掩味、提高生物利用度等目的。其制备方法有熔融法、溶剂法、溶剂熔融法、研磨法、液相溶剂扩散法等。固体分散物的增溶作用主要体现在两个方面：首先是增加药物的分散度，药物在载体中以分子、胶态、微晶等状态高度分散，粒子粒径极小，药物具有较好的溶解度。其次载体对药物有抑晶性，具有可润湿性，高度分散性，使药物在固体分散物中以无定形或亚稳定型存在，处于高能状态，可以提高药物的溶解度和溶出度。用于固体分散物的材料很多，水溶性材料包括聚乙二醇类、聚维酮类、表面活性剂类、有机酸类、糖类与醇类；难溶性材料包括纤维素类、聚丙烯酸脂类和脂质类；还有肠溶材料纤维衍生物。利用不同性质的载体可以使药物在高度分散状态下，达到不同的用药目的，水溶性高分子载体增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物生物利用度。有研究显示，将黄芩素制成固体分散体后大大提高了体外溶出度，根据大鼠体内的生物利用度可知，黄芩素固体分散体比其原料药达峰时间短，达峰浓度高，相对生物利用度为164%。图1：固体分散体示意图
（2）环糊精包合法
环糊精包合法，通常是将客分子的部分基团或全部，以非共价键结合的方式，包被到主分子内形成的。包合物形成后，通常可以使客分子的理化参数发生改变，如溶解度、稳定性、不良气味等。环糊精是由葡萄糖结合在一起形成的环状低聚糖化合物。环糊精在不需要分子修饰的情况下，可以与药物分子形成复合物，从而改善药物的理化性质。环糊精是由葡萄糖单元通过α-1，4糖苷键结合形成的环状低聚糖，其具有亲水性的外表面和亲脂性的中心空腔。α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精是天然产物。未被取代的天然α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精虽然是亲水性的，但在实际应用中，它们在水中的溶解性却受到了一定的限制，特别是β-环糊精。因此，水溶性更好的β-环糊精衍生物，如2-羟丙基-β-环糊精被开发用于提高药物在水中的溶解度。难溶性药物与β-环糊精形成包合物后，药物分子被包含于β-环糊精分子空腔中，具有很高的分散度，同时由于β-环糊精的亲水性，使包合物具有良好的可润湿性，因此增加药物水溶性，改善其体外溶出特性和人体生物利用度。将β-环糊精接枝甲基、乙基、羟丙基等官能团，破坏β-环糊精分子内氢键的形成，可显著改善其水溶性，使药物的β-环糊精衍生物包合物溶解更快。如甲基环糊精、羟丙基环糊精、磺烷基化环糊精和硫酸化环糊精等。
图2：环糊精包合示意图
（3）药物的微粉化技术
药物的溶解度与物料的比表面积有关，药物的粒径降低，药物与介质的有效接触面积增加，将提高药物的溶解度和溶出速度。根据Noyes-Whitney方程，减小粒径，增大比表面积，可增大饱和溶解度且提高溶出速率。微粉化技术解决了药物在胃肠道吸收中关键的限速问题，促进了药物在胃肠道中的吸收，提高了药物的生物利用度。如灰黄霉素、醋酸炔诺酮微粉化处理后，可改善制剂溶出速率和生物利用度。适合微粉化的药物不仅是化学合成药，还有些蛋白质或多肽类药物，如胰岛素、干扰素、促红素等。现有微粉化方法有机械粉碎、喷雾冷冻干燥、乳化冷冻干燥、超临界流体技术。机械粉碎过程中，药物的内在性质和外在性质发生改变。乳剂喷雾冷冻干燥更适宜于获得较小粒径的微粒。（4）共晶技术
所谓药物共晶，指的是活性药物成分（API）和共晶形成物（CCF）在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中，API 和 CCF 的纯态在室温下均为固体。而形成药物共晶中的 CCF 可以包括生理上可接受的酸碱盐和非离子化分子，如食品添加剂，防腐剂，药用辅料，维生素、矿物质、氨基酸以及其他活性分子，甚至是其他的 API 等，他们可与 API 以氢键、π-π堆积、范德华力和其他非共价键相连而结合在同一晶格中。从化学角度讲，API 分子本身并未发生变化，因此还保持原有的药效，而共晶药物的溶解度，生物利用度，稳定性等方面却会有极大的改善，尤其对于一些口服药物制剂的发展有非常积极的作用。共晶药物举例：早在1844年和1893年，醌氢醌作为共晶的典型已经被文献报道，但在30多年前才有较多的报道。目前药物共晶在修饰API的理化性质方面的应用已经开始获得关注。已经上市的药物也有很多用共晶来研究，如：醋胺酚，布洛芬、阿司匹林、氟比洛胺酚等。而通过文献进一步查询发现，可获得共晶形式的药物还有咖啡因-柠檬酸、盐酸氟西汀-卤素原子、盐酸丙咪嗪-苯甲酸，卡马西平-丁二酸、氯唑沙宗-苯甲酸、吲哚美辛-糖精，茶碱-糖精、咖啡因-糖精、磺胺甲嘧啶-糖精、阿司匹林-糖精和卡马西平-糖精，等等.... 共晶混合物溶解度以及溶解速率改善效果见下表。表1. 共晶混合物溶解度以及溶解速率改善效果
动物发病后，一般饮欲正常，采食会受到影响，因此兽用药物的溶水性显得异常重要。随着规模化养殖的发展，加药器的使用，对药物的溶解度要求越来越高，同时更加关注其生物利用度、稳定性，甚至药敏及药物残留等方面的问题。因此，如何使用好这些技术与方法，提高药物溶解度，从而最大限度地发挥疗效，是让更多药物更好地造福广大养殖户的关键。
国家动物用保健品工程技术研究中心经过多年潜心研究，利用各种技术开发出多种药物助溶、增效、稳定、提高生物利用度，甚至减药残的方法。包括常用的阿莫西林、地美硝唑、盐酸沙拉沙星、盐酸多西环素、替米考星、恩诺沙星、阿莫西林克拉维酸钾、氟苯尼考、硫氰酸红霉素等。欢迎各位有技术需求或有意向共同开发的企业同仁与我们取得联系。联系电话：0532-87905622；013864242618。
