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中国兽医协会兽医实验室检测分会会长、俄罗斯工程院院士、国家兽用药品工程技术研究中心主任田克恭《兽用诊断检测行业发展的现状与提升方向》
2023年8月23-25日，中国兽医协会第十届兽医大会在南京顺利召开。中国兽医协会兽医实验室检测分会会长、俄罗斯工程院院士、国家兽用药品工程技术研究中心主任田克恭研究员作了题为“兽用诊断检测行业发展的现状与提升方向”的主题报告，以“从无到有的突破”和“从有到优的困境”为主线，阐述了我国兽用诊断试剂行业的发展现状。同时，以医药领域新冠相关诊断试剂应急审批的启示为例，探讨了我国兽用诊断试剂质量提升的路径措施。
一、我国兽用诊断试剂的发展现状
（一）“从无到有”的突破
1、政府监管持续完善
2005年以前标准不明确：
《兽药管理条例》:2004年发布，经过2014、2016、2020年三次修订
《兽药注册办法》:2005年1月1日生效
2005年至2015年兽用生物制品标准：
《注册分类和注册要求》:2005年1月1日起执行
《新兽药研制管理办法》:2005年11月1日起执行
《兽医诊断制品注册分类及注册资料要求》:2015年12月10日生效(取消临床审批、强化苗毒种/细胞和对照品/质控品研究、加强比对研究)
2015年至2020年兽用诊断制品标准：
《兽医诊断制品注册分类及注册资料要求》:2020年10月15日起执行(GMP、改良型/创新性、进一步强化质控品研究、细化注册资料基本要求)
《兽医诊断制品试验研究技术指导原则》(征求意见稿):2022年5月10日
2、研发新产品越来越多
2005年至2023年7月31日新兽药获批情况：共获批181个兽医诊断新兽药，包括ELISA类、纸条类、PCR类、抗原/血清类等诊断制品。其中：ELISA类新产品共计75个，占比41%；PCR类新产品共计34个，占比19%。
2010年至2023年第一申报单位获证2个以上情况统计：截至2023年7月31日，以第一申报单位获证2个以上的共22家单位，企业仅普泰生物等10家。
3、产品生产日益规范
截至2023年07月31日，全国109家(20个省份)拥有GMP车间的兽医诊断制品企业：
72条分子生物学类诊断制品生产线；100条免疫学类诊断制品生产线；60家企业同时拥有分子生物学和免疫学诊断制品生产线；9家企业拥有兽医诊断制品双A类生产线。
截至2023年07月31日，我国兽医诊断制品生产文号获批情况：57家企业针对105种产品获得202个生产批文；3家企业(普泰、国生和科前)拥有10个以上生产批文；ELISA类98个、试纸条类32个、PCR类45个、其它27个。
2019年至2023年7月主要动物疫病文号及批签发情况：38家企业实施了诊断制品的批签发报批工作，共报790余批；其中非瘟和布病的文号产品及批签发数量最多，分别为42个文号/329批、9928个文号/179批。
（二）“从有到优”的困境
1、产品品类偏少
《一、二、三类动物疫病病种名录》共174种动物疫病。截至2023年7月31日，共批准注册诊断产品181个涉及53种动物疫病，诊断制品有3个以上的动物疫病共18种。
2、产品质量稳定性稍差
不同厂家生产的同一类产品检测结果的一致性较差。同一厂家同一产品不同批次差异明显。
3、解决临床问题的能力较弱
（1）动物疫病种类多:一类、二类、三类
（2）病原:型别多、变异快
（3）防控策略:预防为主、免疫为先、综合防控
（4）疫苗种类多:不同毒株、不同类型(灭活苗、活苗、基因工程苗)
二、新冠相关诊断试剂应急审批的启示
（一）政府监管:随临床变化不断更新
疾病防控方案→产品注册及评审指导意见→应急审评→产品
截至2022年年底，共批准新冠病毒检测试剂136个(包括45个核酸检测试剂、41个抗体检测试剂、50个抗原检测试剂)；还包括新冠病毒诊断相关的35个仪器设备，4个软件，3个敷料，经国家药监局审批获准上市。
（二）标物研制:依临床需求不断增加
2020年2月，中国计量科学研究院成功研制全球首个新冠病毒核酸标准物质。截至2023年3月7日，我国已有新冠病毒相关标准物质48种。主要是核酸类标准物质，包括不同浓度的核酸标准物质及不同变异毒株的核酸标准物质，还含有抗体类标准物质。
（三）临床检测:对质控要求不断提高
2020年6月2日《关于做好疫情常态化防控下新冠病毒核酸检测质量控制工作的通知》，2021年9月13日《关于印发医疗机构新型冠状病毒核酸检测工作手册(试行第二版)的通知》，2020年11月9日《关于加强外送样本新冠病毒核酸检测质量管理工作的通知》。强化实验室室内质控，开展实验室室间质评。
新型冠状病毒肺炎防控方案(第八版)对产品性能验证、室内质控和室间质评做了详细指导：
① 性能验证
临床标本检测前，实验室应对核酸提取试剂、提取仪、扩增试剂、扩增仪等组成的检测系统进行必要的性能验证，性能指标包括但不限于精密度(至少要有重复性)和最低检测限。建议选用高灵敏的试剂(检测限≤500拷贝/ml)。
② 室内质控
每批检测至少有1份弱阳性质控品(第三方质控品，通常为检出限的1.5-3倍)、3份阴性质控品(生理盐水)。质控品随机放在临床标本中，参与从提取到扩增的全过程。物品和环境样本的采集检测，还需在采样前及采样过程中至少设一个现场空白样本及一个运输空白样本，以进行过程中的质量控制。
③ 室间质评
实验室应常态化参加国家级或省级疾控机构组织的室间质评。不按要求参加室间质评的，或室间质评结果不合格的，或检测结果质量问题突出的，不得开展核酸检测。
国家卫健委临床检验中心定期开展室间质评和能力验证。
三、我国兽用诊断试剂质量提升的思考
（一）政府监管-提升体外和临床的针对性
《兽医诊断制品注册分类及注册资料要求》《兽医诊断制品试验研究技术指导原则》(征求意见稿)。
兽医诊断制品相关的法规文件均起源于兽用生物制品的相关法规文件。历经约十余年，有所调整并更适用于体外诊断，但有些条款针对性仍然不强。
兽医诊断制品的临床用途多样：发病动物的快速诊断、健康动物/环境的带毒监测、重大动物疫病的净化（感染和免疫的鉴别）、疫苗免疫效果的评价（免疫程序的制定）。
体外诊断试剂细化了不同技术类型、不同疫病诊断试剂的注册技术审查指导原则。
兽医诊断制品的评审标准笼统。
（二）标物研制一建立研发和生产的标准化
诊断试剂的研发和生产全过程的质量控制都依赖于标准物质。可以为外购的有证标准物质，也可以是企业自研的质控品。但兽用标准物质严重缺乏。
2018年，我国兽医领域首个核酸定量标准物质获批:中国动物疫病预防控制中心研制的猪繁殖与呼吸综合征病毒系列标准物质获得国家二级标准物质证书。目前兽医领域标准物质仅有核酸类标准物质21种，无蛋白类、血清类标准物质。
（三）临床应用-构建比对和验证的统一性
诊断试剂的各项性能指标，受试剂、仪器、操作等的影响，为提高检测结果的可靠性，应强化室内质控及室间质评。
基于质控品的实验室全要素质量控制(不同实验室、实验员、试剂、仪器)，100家参加比对实验室，其中包括29家第三方检测实验室和28个养中华人民共和国国家标准殖集团的71家实验室。结果表明各实验室间的检测结果存在较大差异，总体合格率偏低，实验室的检测能力需要加强。
政策指导+统一标准+政府监管=行业规范
良性竞争与合作共赢：
① 竞争≠对手:“你死我活”的恶性竞争→行业快速“萎缩”。
② 合作=共赢:资源共享，守住底线→行业蒸蒸日上。
③ 诊断试剂:核心生物原料、标准物质、工艺提升、新技术迭代。
整理：达剑森(扬州市邗江区动物疫病预防控制中心)
