153-2012-0258
引言
肥厚型心肌病（HCM）是猫最常见的心脏病，据报道，15%至34%的健康猫患有肥厚型心肌病。HCM的特征是向心性肥大，导致左心室腔变小、心室舒张受损和壁厚增加，所有这些都阻碍了舒张充盈。HCM是一种遗传性疾病，据报道，家族性HCM是由缅因猫和布偶猫的肌球蛋白结合蛋白C突变引起的。HCM猫的组织病理学心肌病变特征包括肌纤维紊乱（myofiber disarray）、小冠状动脉硬化、间质纤维化和替代性纤维化。
左心室肥大不能作为诊断原发性HCM的唯一手段。左心室肥大可能是原发性的，即遗传性HCM的结果，也可能继发于其他疾病，如系统性高血压、甲状腺功能亢进、肢端肥大症、假性肥大、左心室流出道（LVOT）梗阻或短暂性心肌增厚。因此，必须对患者进行针对性的整体诊断检查和管理计划。区分原发性和继发性HCM至关重要，因为许多HCM的继发原因是可逆的，可显著改善治疗和预后。患有HCM的猫的预后在疾病的各个阶段都是高度可变的。HCM最常见的症状是充血性心力衰竭、动脉血栓栓塞和心源性猝死。HCM患猫的 10 年心血管死亡率约为 30%。即使在非心血管死亡的猫中，临床前期HCM的存在也与显著更高的死亡率和更短的生存时间有关。总的来说，鉴于HCM的高患病率及与其相关的显著发病率和死亡率，及时诊断和治疗这种情况至关重要。
遗传和品种风险因素
HCM主要是中老年猫的疾病，但可以影响所有年龄和所有品种的猫，包括混合品种。HCM没有伴性遗传力模式，尽管在大多数报告中，雄猫通常占诊断为HCM的猫的70%以上。被认为或怀疑HCM发病率高于普通猫的品种有缅因猫、美国短毛猫、布偶猫、波斯猫、斯芬克斯猫、英国短毛猫、挪威森林猫、西伯利亚猫、苏格兰折耳猫、伯曼猫、喜马拉雅猫、夏特尔猫和孟加拉猫。缅因猫和布偶猫以及最近的斯芬克斯猫都可以进行HCM相关遗传标记的检测。基因检测应始终在个体患者的背景下进行解释。尽管在一些品种中已经发现了致病突变，但这些突变具有可变的外显率，并且它们并不代表HCM所有可能的遗传因素的总和。这具有与基因突变存在相关的假阳性和假阴性的综合效应。在最好的情况下，受基因影响的猫应该有明确的检查，比如用超声心动图来确定是否存在HCM。虽然一些心脏病专家可能不认为仅仅基于品种就足以进行额外诊断，但作者建议对高风险纯种猫进行筛查评估，特别是如果它们是繁殖群体的一部分时。
体格检查
在患有HCM的猫的体格检查中，最常见的异常仍然是听诊异常，包括收缩期心脏杂音、奔马律或心律不齐。尽管这些异常可能表明存在心脏病，但不是HCM特有的。其中奔马律或心律不齐最能预测心脏异常，而在许多没有可识别的心脏病或继发于系统性问题（如贫血）的猫身上可以听到功能性心杂音。重要的是，听诊没有异常并不能排除HCM。在9岁以上无症状的猫中，存在心杂音的几率可高达72％；但靠杂音识别HCM的阳性预测值从未超过50%。尽管这可能有点令人沮丧，但有证据表明，根据猫的年龄，无心杂音有相对较高的阴性预测值（75%-100%）。尽管存在不一致之处，但听诊仍然是识别需要进一步检查的猫的主要方法。
超声心动图
在兽医学中，超声心动图是诊断HCM的金标准。普遍认为，诊断HCM必须在没有主动脉狭窄、全身性高血压、肢端肥大或甲状腺功能亢进等其他原因的情况下，存在对称或不对称的左心室向心性肥大才能确诊。向心性肥大定义为舒张末期左室游离壁或室间隔厚度 ≥ 6mm（含5.5-5.9mm的灰色地带）（图1）。目前尚无确切证据表明哪个临界值（>5.5mm或>6mm）最适合诊断存在左心室肥大和HCM的，但通常标准做法是室壁节段中任何部位的最大厚度为6mm或更大。须根据患者的具体情况进行解释，并尽可能使用基于品种和体重的参考值。
图1：在乳头肌水平使用2D经胸成像的左心室右侧胸骨旁短轴视图。（A）正常猫的图像和（B）具有对称性左心室向心性肥厚的猫的图像。IVS室间隔；LV左心室；LVPW左心室后壁。
目前，作者推荐用超声心动图来确定左心室肥厚的位置、二尖瓣收缩期前向运动（SAM）和LVOT梗阻的存在、舒张功能障碍、左心房大小和功能（包括自发超声显影或血栓的存在）。在兽医学中，HCM通常分为梗阻性和非梗阻性。虽然在人中，根据肥厚心肌的位置和程度，HCM 有多种解剖变异，这些表型中的每一种都有不同的预后和治疗方案。
Tips：人HCM分类（图源网络）：
·室间隔梭形肥厚：左室呈新月形，多合并乳头肌肥厚
·室间隔中部肥厚：左室不凹不凸，多合并LVOT梗阻(SAM征阳性)
·室间隔乙状形肥厚：左室呈卵形，可能合并LVOT梗阻
·心尖肥厚：R波增高伴T波深倒+"黑桃A"形左室
超声心动图提供了关于左心室收缩功能有意义的信息，但已被证明在一些患有HCM的猫中是不准确的。尽管通过短缩分数或射血分数评估的整体收缩功能大多得到保留，但应变测量的收缩功能指标支持HCM猫的收缩功能整体下降。通过应变评估的HCM收缩功能受损与左心室质量有关，但与细胞外的纤维化标志物无关。这说明HCM猫的收缩力损伤是由细胞外扩张以外的机制介导的，且与HCM人的区域应变成像结果一致。因此，应尽可能结合组织多普勒和应变超声心动图来评估左心室功能。对于人的HCM，纵向应变值的降低与更严重的疾病形式有关，也与重大心血管事件的风险增加有关，而与其他超声心动图标准无关，而这种关系尚未在患有HCM的猫中进行评估
在HCM患猫中，HCM和进行性心肌纤维化导致舒张功能恶化。超声心动图，特别是频谱和组织多普勒成像（包括二尖瓣口血流速度和二尖瓣环组织运动速度）在评估舒张功能时必不可少。为了准确评估舒张功能，应评估多个参数，包括二尖瓣流入血流多普勒、左心房大小及功能、以及二尖瓣环组织多普勒成像。尽管二尖瓣口血流受到负荷条件、心率和其他疾病状态的高度影响，但组织多普勒成像对负荷条件和心率不太敏感。由于这些原因，组织多普勒成像是评估猫舒张功能的首选方法。
超声心动图提供有关LVOT和SAM存在的信息。为获得最佳效果，通常使用高时间分辨力的二维（2D）成像，从右侧胸骨旁流入流出视图或五腔视图观察SAM（图2）。SAM的结果是，收缩期二尖瓣瓣叶接合减少，导致与阻塞程度成比例的继发性二尖瓣反流。LVOT的频谱多普勒检查可用于检测血液动力学上显著的阻塞，作者将其归类为心率低于180bpm时大于80mmHg（图3）。
图2：2D 经胸成像的右侧胸骨旁长轴五腔视图。（A）图像显示二尖瓣SAM（红色箭头）和（B）二尖瓣SAM（红箭头），彩色多普勒成像显示左心室流出道湍流和二尖瓣反流。Ao主动脉；LA左心房；LV左心室。
图3：从左侧心尖五腔视图获得的左心室流出道速度的频谱多普勒。频谱剖面是动态的，平均最大速度为4.79m/s，估计心率为155bpm时的严重阻塞梯度为92mmHg。
尽管看起来似乎是一种简单的的诊断HCM的方法，但超声心动图检查通常是不充分的，因为所有室壁节段（心尖、室壁中部、心基部）的成像较差，心内膜表面的轮廓不清晰（特别是对于心内膜增厚），导致高估壁的厚度、心肌一个区域的孤立性或节段性肥大、乳头肌肥大和数量有限的声窗。由于这些局限性，超声心动图可能会遗漏、低估或高估肥厚的心室节段。在人类中，CMR（心脏磁共振成像）已成为HCM患者评估的金标准，因为它在所有平面上以更高的空间和时间分辨率，提供了对两个心室、壁厚度、心肌特征和心脏体积的完整评估。最近的一项人类研究证明，CMR在检测心脏肥大方面比其他成像方法更有效，在假定的健康普通人群中，LVH（左心室肥大）的检出率为1.4%，这一比例明显高于超声心动图。
生物标志物
超声心动图在许多领域的广泛使用受到限制，并且它是一项有技术要求的检查。心脏生物标志物检测的发展也使其能够在临床中用于猫心脏病的筛查和心脏病继发呼吸窘迫的诊断。心脏生物标志物在普通和专业临床中的吸引力在于其操作简单、微创、即时检测。
生物标志物被定义为一种对正常生物学过程、致病过程或对干预的反应进行客观测量和评估的指标，与伤害程度的变化成正比。在健康和患有各种心脏疾病的猫中评估了多种敏感和特异性的心脏生物标志物，包括氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、心肌肌钙蛋白I（cTnI）和最近的半乳糖凝集素-3（Gal-3）。
用于诊断HCM的最广泛使用的生物标志物是NT-proBNP。脑钠肽（BNP）是一种由心肌细胞释放的激素，有促进尿钠排泄、利尿和血管舒张的作用。在心脏病和心力衰竭中，BNP的分泌显著增加，这是对心室容积扩张、压力负荷增加时引起的心肌细胞受到压力/牵拉刺激的反应。激素BNP以脑钠肽前体（proBNP）的形式分泌，并被弗林蛋白酶切割成具有生物活性的BNP和不具有生物活性的NT-proBNP。NT-proBNP的半衰期明显长于BNP或proBNP所以更稳定，因此是评估心肌壁压力或牵拉程度的更理想的诊断标志物。在患猫中，定量NT-proBNP检测已在临床中用于区分有呼吸道症状患猫的心脏病和肺部疾病，并增加识别中至重度临床前期或潜在性心脏病的可能性。几项研究调查了NT-proBNP识别患有亚临床疾病的猫的能力，并确定超过100pmol/L的临界值提供最有临床意义结果。此外，NT-proBNP浓度大于270pmol/L可以准确区分呼吸道症状的心源性和非心源性病因。尽管这种生物标志物对任何兽医来说都是有价值的，但其敏感性和特异性以及最终的阴性和阳性预测值都会通过患者选择而得到显著改善（见“体格检查”风险因素部分）。重要的是，不要不加筛选即对所有明显健康的猫进行检测，特别是对那些不存在风险因素的猫，否则由于群体中HCM的患病率较低，假阳性结果的发生率以及超声心动图的正常率都会增加。相反，建议根据风险因素，对患病可能性高的猫进行有针对性的检测，以降低假阳性率并提高检测的阳性预测值。表1总结了目前NT-proBNP在临床中的使用情况。尽管在患有隐性或显性HCM的猫中NT-proBNP会升高，但它不是HCM特有的，需要进行超声心动图或心脏MRI（CMR）等验证性检查来最终确定潜在的心肌病。
表1
尽管NT-proBNP已成为HCM筛查中最广泛使用和可用的生物标志物，但在评估猫心脏疾病中，也有很多对cTnI进行的研究。HCM猫的血清cTnI浓度明显高于健康对照猫，并且左心室游离壁厚度与血清cTn I浓度之间存在相关性。作为区分健康猫和HCM患猫的筛选检测，高灵敏度的cTnI测定与NT-proBNP相比是更有利的。大于0.06ng/mL的建议临界值在区分健康猫和HCM患猫时具有高度的敏感性和特异性。因此，cTnI有助于确定应接受进一步心脏评估的患猫，并且cTnI严重升高是HCM猫预后不良的预测因素。
展望
心脏磁共振成像（CMR）
超声心动图是诊断猫HCM的无创检查金标准；然而，它有两个主要的局限性。由于超声心动图的2D性质，在常规超声心动图中可能会错过肥大或变薄的局灶性区域。此外，超声心动图在评估心肌纤维化方面几乎没有价值，心肌纤维化是HCM患者的重要预后指标。不可逆的纤维化与心脏并发症风险增加有关。目前尚未在患有HCM的猫中证实这种联系。心脏磁共振成像（CMR）钆延迟强化（LGE）检查可无创评估心肌的纤维化；然而，定量评估是有限的。对26只患有轻至重度HCM但无心力衰竭的缅因猫和10只正常对照猫进行了LGE和心肌增强造影扫描。只有一只患有HCM的猫有明显的延迟增强迹象，其他正常猫和患有HCM猫的心肌增强造影没有差异。这项研究结论表明对于大的病灶区域，增强造影序列可以检测心肌纤维化；然而，增强模式的识别和表征是主观的，其在定量分析中易受观察者间和观察者内变异性的影响。传统的LGE影像对局灶性疾病的评估最有效，其中的正常心肌可作为参考标准，可以检测到增强模式（图4）。如果钆吸收均匀，可能不会在定性图像上发现弥漫性纤维化。
图4：在患有临床前期HCM的11岁斯芬克斯猫中通过CMR获得的LGE。该模式显示在室间隔、左心室心尖和后游离壁的心室中部的四腔视图中，存在离散的室壁中部增强区域（箭头）。IVS室间隔；LA左心房；LVPW左心室后壁。
克服LGE检测弥漫性纤维化局限性的方法是定量心肌映射/标测/mapping（myocardial mapping）。T1 mapping测量纵向或自旋-点阵弛豫时间（longitudinal or spin-lattice relaxation time），该时间由质子在激发射频脉冲后重新平衡其自旋的速度决定。所有组织都有其固有的T1弛豫时间，取决于其细胞和间质成分（如水、蛋白质、脂肪和铁含量）的复合物。在固定的磁场强度下，正常组织的固有T1值落在可预测的范围内。初始T1值（Native T1 values）增加的两个最重要的生物学决定因素是组织水增加引起的水肿和纤维化引起的间质间隙增加。初始T1值是肌细胞和细胞外体积（ECV）的复合信号，而对比增强T1 mapping可以专门计算ECV分数（图5）。钆造影剂分布在整个细胞外间隙，并与钆的局部浓度成比例地缩短心肌的T1弛豫时间。因此纤维化和瘢痕区域将表现出更短的T1弛豫时间，特别是在给予造影剂后。ECV（间质和细胞外基质）的评估需要根据以下公式测量造影剂给药前后的心肌和血液T1值，以及患者的红细胞压积值：
图5：左心室的CMR，舒张末期乳头肌水平心室短轴切面。（A）平衡稳态进动，（B）左心室的初始T1映射/标测/map，以及（C）左心室T1对比后映射/标测/map。这些图像可用于无创量化ECV分数（即，间质纤维化）。
在健康人和患有各种心肌疾病的人中均有报道正常的ECV值。除了淀粉样变性（尚未在猫身上报道）外，ECV的增加通常是由于过度的胶原沉积，因此是比LGE更有力的评估弥漫性或局灶性心肌纤维化指标。此外，ECV与胶原和纤维化的组织学检测高度相关，无需进行侵入性心肌活检。
使用CMR评估人的HCM已经确定了HCM的初始T1值会延长，并与壁厚相关，这表明它是疾病严重程度的标志。HCM患者的心肌T1post值降低，与LGE区域外存在弥漫性间质纤维化的一致。有趣的是，ECV可用于HCM与运动重塑心脏的鉴别诊断，特别是在壁厚度的灰区中的受试者中。此外，异常T1值与HCM中超声心动图非侵入性测量的心室充盈压增加相关，这表明弥漫性纤维化可能在舒张功能障碍的病理生理学中发挥重要作用。在HCM患者中，ECV增加与舒张功能受损相关，而与收缩性心力衰竭无关，这表明间质纤维化在舒张功能障碍中的作用更为重要。T1 mapping和ECV评估具有无创评估纤维化的优势，并且可以比LGE更准确地检测弥漫性纤维化。最近的一项研究表明，心脏纤维化的CMR测量（初始T1和ECV）可以在猫身上测得，具有可接受的重复性，并且在健康猫和HCM猫之间有显著差异（图6）。在这项研究中，与正常猫相比，患有HCM的猫的初始T1时间和ECV增加，并且ECV与舒张功能和左心房大小显著相关。与人类不同，人类来自CMR的纤维化标志物与壁厚无关。在猫中，纤维化与左心室质量和超声心动图所得出的壁厚无关，这说明了纤维化对舒张功能的重要性，以及超声心动图线性壁厚测量无法预测弥漫性纤维化。ECV与舒张功能障碍之间的关系发生在临床心力衰竭和无症状HCM的人群中。此外，在人类中，异常的ECV值与HCM超声心动图无创测量的心室充盈压升高相关，表明弥漫性纤维化在舒张功能障碍的病理生理中起重要作用。虽然本研究确定了CMR是评估猫HCM的可行诊断方式，但还需要更大规模的前瞻性研究来验证ECV对预后的影响及其改善HCM猫早期筛查的能力。
图6：T1 mapping的图像显示2只猫具有高初始T1值和低初始T1值。（A）肥厚性心肌病猫的T1 map，T1时间为1240毫秒，ECV为32.3%，左心室质量为15.3g。（B）健康猫的T1 map，T1时间为1132毫秒，ECV为23.4%，左心室质量为7.5g。
半乳糖凝集素-3（Galectin-3）
尽管CMR在HCM的诊断和预后方面有希望成为一种诊断方式，但其相当大的技术要求、成本和可获得性将限制其的广泛应用。半乳糖凝集素-3（Gal-3）等新的生物标志物有望对患有HCM的猫进行额外评估。Gal-3在猫HCM中的作用还有待观察。在患有HCM的人类中，心肌纤维化的增加与HCM的不良预后有关，包括充血性心力衰竭、住院事件和死亡率的风险增加。人类心肌纤维化的评估是通过CMR和心脏生物标志物来完成的。通过LGE和使用CMR的ECV测定，Gal-3已被发现与心肌纤维化相关，这使其可作为已知心脏病患者风险分层的生物标志物。到目前为止，在猫身上还没有这样的生物标志物。
Gal-3是巨噬细胞分泌的β-半乳糖苷结合凝集素，被认为通过促进促纤维化途径和刺激心脏成纤维细胞增殖和细胞外基质沉积而在HCM的持续病理机制中发挥作用。Gal-3被认为是醛固酮诱导的血管和心肌纤维化的介质，并在醛固酮分泌时反应上调。肾素-血管紧张素-醛固酮轴不适当地激活是心力衰竭和心脏重塑病理生理学的一个众所周知的组成部分。淡化这种反应是人类和兽医管理心力衰竭的重要部分。Gal-3最近才在猫身上进行了评估，它在人类医学上取得的临床成功使它成为HCM猫的潜在生物标志物。使用CMR证实患有心肌纤维化的HCM患者的Gal-3增加。在人类医学中，心肌纤维化增加与心力衰竭的恶化有关，随后发现Gal-3可以预测心脏重塑和不良心脏事件，因此美国联邦药品监督管理局（FDA）批准Gal-3作为一种生物标志物，用于初始心脏评估的一部分来识别高危患者。
目前对患有HCM的猫进行风险分层的方法在很大程度上取决于心肌重构的超声心动图指标，特别是那些已经暗示患有严重疾病的指标，如严重的左心房扩张、左心室局部运动功能减退和左心耳内血栓形成。虽然这些发现对于疾病的晚期阶段是有用的，但是疾病发展的检测需要重复进行超声心动图的检查，这通常对主人来说有经济和实践上的阻碍。此外，即使进行了超声心动图评估，预测仍然不准确。一种反映潜在纤维化进展的生物标志物（无法通过超声心动图进行评估）有增强预测能力和改善猫HCM整体管理的潜力，并采用这种非成像方法监测疾病进展。
在最近一项针对80只猫的试验性研究中，Gal-3在猫中表示，可以区分患有潜在HCM的猫和心脏结构正常的猫。CMR测得的ECV与循环Gal-3水平之间存在显著相关性，这与先前在人类中进行的研究结果相一致。（图7）。因此，Gal-3作为心脏生物标志物对于HCM患者似乎有潜在的价值，未来有必要对Gal-3与心肌纤维化之间的关系以及最重要的患者预后进行进一步评估。
图7：临床前期肥厚型心肌病猫的ECV分数与血清Gal-3水平的线性回归散点图比较。两者之间存在强正相关（r2=0.81，P＜ .0001）；ECV：细胞外体积分数；Gal-3：半乳糖凝集素-3。
超声心动进阶
当HCM病情严重时，超声心动图诊断是直接的；然而，即使是熟练的操作人员也可能对轻度或中度患者的诊断不一。这是因为诊断依赖于良好重复性和可靠性的测量。在清醒的猫中，已经确定观察者内和观察者间的差异在超声心动图中很常见，操作者之间的差异可能高达20%。此外，左心室壁厚度的不均匀可能使超声心动图评估具有挑战性，可能导致误诊和处于临界的左心室壁厚被标记为模棱两可的情况。正常左心室舒张壁厚度的上限存在争议，一般认为，一只中等体型的成年猫的左心室游离壁和室间隔应小于5毫米，任何6毫米或更大的测量值都认为是受到了影响。重要的是，与人类心脏病学不同，兽医心脏病学没有针对已知或疑似HCM猫的既定超声心动图指南，如果可以遵循这些指南，诊断可能会得到改善。
由于心内膜、腔内结构和突出的乳头肌的不规则性，很难获得左心室壁的重复可靠的测量结果。超声心动造影已用于人类HCM患者，以优化左心室壁边界的可视化，并已被证明在某些HCM表型上与CMR相比，可提供比标准超声心动图更高的准确性（图8）。此外，超声心动造影显示，与标准超声心动图相比，观察者内和观察者间的变异性更高。左心室造影剂如Lumason（六氟化硫脂质微泡）易获得，并已安全地用于健康和HCM猫，包括充血性心力衰竭猫。需要进行研究以确定这些造影剂是否可以提高超声心动图的敏感性，同时提高壁厚测量的重复性和再现性。
图8：在乳头肌水平使用2D经胸（A）和造影（B）成像的右侧胸骨旁左心室短轴视图。室间隔测量值较厚，导致与造影下测量值相比，标准超声心动图的诊断模棱两可。
应变成像用于确定心动周期中特定时间点心肌节段的局灶性延长、缩短或增厚。斑点追踪超声心动图使用灰度超声心动图图像中的自然声学标记来测量心肌形变，这些标记在心肌中形成斑点。这些散斑的位移可以以与角度无关的方式逐帧测量，因此，在完整的心动周期中，可以为任何特定的心肌节段产生位移曲线。心肌应变和应变率可以在纵向、径向和周向成功量化。尽管斑点追踪应变已经在患有HCM的猫身上实现，但仍有机会探索这种成像方式的预后价值。在人类医学中，较低的纵向应变与心源性猝死、心力衰竭、心室不同步和室性心律失常的风险增加有关。
小结
许多患有HCM的猫是无症状的，通常是偶然发现或筛查发现。尽管许多患有HCM的猫有收缩期心杂音，但体格检查结果通常不足以排除HCM。心脏生物标志物，尤其是NT-proBNP，显著改善了基层医疗和转诊兽医中心的非成像筛查方法。然而，心脏成像在HCM猫的诊断和临床决策中起着重要作用。超声心动图是大多数猫的主要成像方式，CMR提供了补充信息，并作为超声心动图的替代品，用于超声心动图不确定的猫。CMR成像非常适合HCM的不同表型的描述，提供诊断、组织特征描述，并可能成为一种新的风险预测方法。从成像中获得的重要信息包括确定诊断（或排除其他诊断）、评估表型的严重程度以及评估伴随的心脏结构和功能异常（如收缩、舒张、瓣膜功能）。最大壁厚、心腔大小、收缩功能以及左心房血栓或自发超声显影的存在都可以告知表型严重程度和风险等级。超声心动图的进展，如组织斑点跟踪和造影成像，有望提高诊断准确性，并有可能早期诊断猫HCM。希望通过持续的研究和开发新的评估HCM的方法，我们的知识差距缩小，并在诊断、风险等级、临床试验开发和治疗方面有所改善。
临床要点
超声心动图是诊断HCM所必需的。
在许多猫中，轻度亚临床疾病很难与正常疾病区分开来。
心脏生物标志物可以补充但不能取代诊断HCM的成像。
原发性遗传性HCM和继发性HCM的表型是可识别的，因此应同时进行额外的诊断，如血压和甲状腺素水平。
