病例报告 | 一例犬重度卡洛芬中毒的人工血浆置换治疗

      卡洛芬是一种常用的非甾体抗炎药（NSAID），用于治疗各种疾病，包括骨关节炎和术后疼痛管理。其作用机制是抑制环氧化酶（COX）活性，在炎性状态下介导前列腺素合成。COX-1（结构型）负责重要生理性胃肠道和肾脏前列腺素的合成，而COX-2（诱导型）产生炎症介导的前列腺素。环氧化酶抑制作用的特异性因物种和NSAID而异，其中卡洛芬对犬体内COX-2表现出选择性抑制作用。卡洛芬口服生物利用度极高，吸收迅速，口服后1至3小时达到血浆浓度峰值。卡洛芬与蛋白结合度高达99%，分布容积低。卡洛芬毒性可导致多种临床症状，包括胃肠道、血液学、肝脏、肾脏、神经系统和全身异常。当剂量>20 mg/kg时可能出现胃肠道症状，剂量>40 mg/kg时可能出现急性肾损伤。肝损伤通常是特异性的，任何剂量都可能发生。已被证明在剂量≥281 mg/kg时具有神经系统毒性。虽然卡洛芬的毒性范围是可变的，但160 mg/kg以下的剂量就可产生胃肠道症状之类的最小的并发症。

      急性卡洛芬过量的治疗包括血液净化技术、胃肠道保护、肾脏支持和对症治疗。除这些治疗方法外，血液灌流、血液透析和血浆置换疗法（TPE）相结合，已被证明是治疗卡洛芬过量的有效疗法。据报道，体外技术血液灌流与血液透析，与TPE相结合，分别可以使血浆中卡洛芬减少67%和51%。血浆置换疗法是治疗高度蛋白结合毒素的一种成功疗法。

    本报告描述了使用人工血浆置换治疗作为犬急性、重度卡洛芬过量的辅助治疗的成功方法。

      一只12岁已绝育的雌性柯基犬在摄入总量4463毫克（223毫克/千克）的卡洛芬8小时后，被送往爱荷华州立大学兽医院。在本次中毒前一天晚上，该犬被怀疑患有骨关节炎，并口服了37.5毫克剂量的卡洛芬。在发病日的早上，该犬偷吃掉了瓶里的其余药品。在主人发现它摄入过量药物后，被送到家庭兽医那里，并尝试用2倍剂量的阿扑吗啡（0.04 mg/kg，IV）进行催吐，但没有成功。随后，该犬口服250毫升（1.2克/千克）含山梨醇的活性炭、一定剂量的马罗匹坦（1毫克/千克，IV）和90毫升平衡等渗晶体液。进行了包括血常规（CBC）和血液生化在内的基础性检查。CBC的变化不显著，HCT为45.7%（参考区间，37.3%-61.7%）。血清生化的结果变化也不明显，基础肌酐为1.2 mg/dl（参考区间为0.5-1.5 mg/dl）。该犬随后被转诊至爱荷华州立大学兽医院，以获得进一步的治疗。

      在就诊时，患犬的生命参数，包括体温、心率和呼吸频率均无显著异常。体格检查显示腹部触诊有轻微不适，但其余检查均无显著异常。静脉滴注400毫升平衡等渗晶体液。脂肪乳以1.5ml/kg（30ml，IV）的量和0.4ml/kg/min（总量470ml超过1小时）的匀速静脉推注。由于药物毒性较为严重，决定进行人工治疗性血浆置换（TPE）。使用布托啡诺（0.2 mg/kg，IV）和右美托咪定（2.5µg/kg，IV）镇静，并在右颈静脉中放置一条5.5-Fr（13 cm长）的三通中央静脉导管，通过胸部X线片确认其位于颅腔静脉中。将一根8-Fr的 Mila鼻饲管放入右鼻孔，并通过胸部X线片确认该管放置在胃中。血型测定患者为犬红细胞抗原1.1（DEA1.1）阴性。犬的血容量计算公式为：0.08×kg×（1–HCT）=0.868 L或868 ml。该犬接受了12个周期的人工治疗性血浆置换（TPE，即人工血浆置换分12次进行），置换总血浆容量为犬血浆容量的1.5倍。

      1.5倍血浆容量是根据之前的溶质去除后的药代动力学计算后选择的，该计算描述了在任何具有小体积分布的蛋白质结合分子中，在1个血浆体积下物质去除率为63%，在1.5倍血浆容量下物质去除为78%。但是，当进一步的提升置换倍数，也就是大于1.5倍血浆体积时，毒物去除率变得越来越低下。因此，在这种情况下，选择了1.5倍血浆容量。与1.5倍血浆体积交换的总体积等于1.30 L或1300 ml。为了计算要交换的全血体积，使用了方程：总血浆体积/（1–HCT），总全血体积为2.4 L或2400 ml。基于犬20 kg体重，在每次交换期间去除13%的血容量，一共需要12次交换。为了执行血浆交换，每次通过中央导管取出212毫升血液。使用四个60ml注射器，每个注射器中含有7ml抗凝血柠檬酸-葡萄糖溶液（ACD）（ACD与全血的总比例为1:7.5）。

      将240毫升全血和ACD注入一个空血袋中。然后将血袋以3400×g离心17min，10℃。离心完成后，除去血浆并丢弃。将红细胞在60ml 0.9%氯化钠中复溶，并重新输给患犬。整个过程重复12个循环（次）。用1100ml 犬红细胞抗原阴性新鲜冷冻血浆、615ml 合成胶体和720ml 0.9%氯化钠置换犬的血浆体积。整个过程耗时约8小时。在这种情况下，液体置换由新鲜冷冻血浆、合成胶体和等渗晶质的组合而成，类似于先前报道的基于兽医使用的跨膜TPE的置换方法，包括35%-65%的新鲜冷冻血浆，10%-30%的人白蛋白，0%-10%的合成胶体和0%-50%的盐水，并根据个体需要进行调整。根据犬的临床状况，人白蛋白的使用被认为是不必要的。在所有交换过程中，替换液均作为持续输注进行给药。 

       新鲜冷冻血浆（1100毫升）和合成胶体（615毫升）在该犬8小时交换过程中作为恒定速率输注给药。通过60ml红细胞的重悬液进行等渗盐水给予，并在每个周期后迅速更换。在第12次循环结束后立即获取交换后血浆卡洛芬水平的样本。在整个过程中，监测体温、心率、心电图、呼吸频率和呼吸用力以及全身动脉压。将犬维持在0.45%NaCl与甲氧氯普胺（2mg/kg/d）和80mEq/L KCl（0.2mEq/kg/h）的50ml/h（60ml/kg/d）的恒定流速下。人工血浆置换大约3小时后，该犬出现了严重的便血。大容量便血后不久，发现体温过低，为36.1℃、 心率180/min，低血压，收缩压为40mm Hg，高乳酸血症3.38mmol/L。用平衡等渗晶体溶液（20ml/kg）、7.5%高渗盐水（5ml/kg）和主动升温对该犬进行体液复苏。犬对体液复苏有反应，在人工血浆置换（TPE）的剩余时间里没有发现其他并发症或问题。第6个周期后进行静脉血气分析，发现轻度低钙血症（0.97 mmol/L，参考范围，1.24–1.45mmol/L）。

      给犬服用10%葡萄糖酸钙（0.5 ml/kg）和硫酸镁（0.3 mEq/kg，IV）。其他治疗包括泮托吡酮（1 mg/kg，IV，q12 h）、米索前列醇（50µg，NG，q12小时）、马罗皮坦（1 mg/kg、IV，q24 h）、消胆胺（21 g、NG，q6 h，共8次治疗）、N-乙酰半胱氨酸，氨苄青霉素-舒巴坦 （30 mg/kg，IV，q 6 h），用于治疗严重腹泻和便血引起的可能的胃肠菌群移位，硫糖铝（1 g，PO，q 8 h）、曲唑酮（75 mg，NG，q 8小时）和乙酰丙嗪（5µg/kg，IV，视需要而定）。第2天，狗的心血管稳定，生命体征正常。该犬吃了少量的食物，并在50%的静息能量需求下耐受鼻饲管喂养，这是使用市场零售食物通过线性方程（体重单位为kg×30+70）计算的。第2天的CBC显示轻度贫血，生化结果显示轻度低白蛋白血症和低蛋白血症（表1），没有急性肾损伤或肝毒性的出现。低蛋白血症和中度贫血被怀疑是人工血浆置换的并发症或继发于胃肠道出血。住院第3天，狗的便血慢慢好转，护理水平降低，包括停用氨苄青霉素-舒巴坦、消胆胺、米索前列醇和乙酰半胱氨酸。住院第3天后，患者出现低镁血症（1.5 mg/dl）；因此，给予额外的硫酸镁（0.3mEq/kg，IV）。该犬出现2次单独的反流事件，治疗计划中增加了昂丹司琼（1 mg/kg，IV，q8h）。在住院第4天停止静脉输液和胃复安，第5天进行的CBC和生化检查都在正常值范围内。该犬于第5天出院。首次进食后12天进行的血液检查在正常值范围内，没有器官功能障碍的证据。

      急性卡洛芬过量服用是一种常见的中毒，会导致严重的全身性后果。中毒的治疗通常集中在净化技术和支持性护理上，通常包括催吐、给予活性炭和脂肪乳。大剂量活性炭已被证明可最大程度上降低卡洛芬的血浆浓度和半衰期（摄入剂量为120 mg/kg）。此外，脂肪乳也被证明可减少血清萘普生水平。除了常规处置外，先进的和专业化的技术，包括血液透析、血液灌流，和血浆置换疗法（TPE）已被研究用于中毒性疾病的辅助治疗。血浆置换疗法是一种成功的辅助治疗方法，因为它能够清除分布容积小且高蛋白结合度的药物和毒素。

      血浆置换疗法涉及对血液的处理，以去除血液中的血浆成分，然后用血浆、白蛋白、合成胶体液和晶体液来代替。血浆置换疗法利用离心技术通过半渗透膜分离血液中的细胞成分和非细胞成分。基于离心法的TPE是根据密度离心，从血液中分离血浆和细胞成分，这是人工血浆交换的原理。一旦将全血分离为血浆和红细胞成分，含有蛋白质结合物质的血浆部分被丢弃，再将红细胞与置换液一起回输给患病动物。基于跨膜法的TPE是使用连续体外装置和中空纤维血浆分离器来保留细胞成分并过滤血浆。

      血浆替代疗法利用任何一种血浆清除装置，都能快速清除血液中的有毒物质，并且自动单元通常可以在2-3小时内迅速完成解毒。TPE用于摄入72 mg/kg卡洛芬的患犬，并且注意到血浆卡洛芬水平下降了51%。虽然TPE已被证明是治疗NSAID中毒的一种很有前途的辅助技术，包括卡洛芬、布洛芬、美洛昔康、萘普生和地拉考昔，由于缺乏可用的设备和专业知识，其应用受到了限制。TPE所需的机器和专业知识并不常见，仅限于世界上那些极好的大学和专科医院。尽管基于机器的TPE是首选的，但当不可用时，人工等离子体交换也是一种潜在的替代解决方案。在人工血浆交换中，周期性的从患病动物体内取出全血，并进行离心，将血液分离为血浆和细胞成分。一旦将全血分离为成分，血浆将被丢弃，剩余的细胞成分将被回输。

      此外，患者体液容量是利用晶体液和天然合成胶体液相结合来补充的。人工TPE在技术上很简单，唯一需要的设备是一台大型血液离心机，这在大学和专业场所中很常见。除了在治疗中毒方面的潜在用途外，正如在此病例中所报道的，人工血浆替代疗法在肝性脑病和核黄疸等兽医临床疾病中也有成功的案例。尽管技术上很简单，但与基于机器的血浆交换相比，人工血浆置换非常耗时和费力，这可能导致有效性降低。人工血浆置换的时间比基于机器的血浆置换疗法要长得多。虽然作为中毒和其它疾病的辅助治疗是有用的，但在兽医学上与血浆置换疗法相关的最常见并发症却有很多，包括呕吐、出血性腹泻、低钙血症、全身性凝血、感染和技术问题。血浆置换疗法的另一个并发症是由于体液容积去除引起的低血容量问题，正如本病例中所怀疑的那样。虽然可以成功地进行人工血浆置换，但监测包括低钙血症和低血容量在内的常见并发症是至关重要的。人工TPE已在兽医学中得到成功运用。这是第一份成功治疗卡洛芬中毒的病例报告。

      223 mg/kg的卡洛芬过量服用可能会导致全身性后果，包括严重的胃肠道溃疡、急性肾损伤和潜在的肝毒性。本病例报告中犬出现了胃肠道不适，包括中度反流和便血，以及找到了低血容量的证据，怀疑是继发于胃肠道丢失和人工血浆置换疗法操作过程。这些与摄入卡洛芬和人工血浆置换疗法相关的并发症，在支持性治疗下很容易解决，该犬没有发现任何急性肾损伤或肝毒性的证据。轻度贫血和低白蛋白血症归因于血液置换，并在住院3-4天内解决，无需干预。血液置换过程中出现的轻微的并发症和住院第一晚的不稳定，应该是继发于胃肠道失血和人工换血相关的低血容量问题。

      在此病例中，净化技术、支持性治疗和人工血浆置换疗法（TPE）的结合使血浆中卡洛芬水平下降57%，类似于先前使用自动化系统降低51%的报告。虽然不确定血浆卡洛芬水平的降低是否仅仅归因于人工血浆置换疗法，因为在使用TPE的同时，也采用了多种方法，包括使用活性炭、消胆胺和液态脂肪乳。先前的报告指出，没有一种辅助治疗与犬非甾体抗炎药过量TPE的结果有统计学上的显著性相关。可以肯定的是，该病例中血浆卡洛芬的减少不仅归因于人工血浆交换，还归因于血浆置换和先前使用的血液净化技术的结合。该病例证明了一种技术简单、人工的血浆置换方法，并结合活性炭、消胆胺、和脂肪乳等辅助净化疗法，可能对严重的卡洛芬过量治疗有效。

                                                                           译者：贺志锐