153-2012-0258
来源：Vetderm Nerd
2024年的马拉色菌：治疗和耐药性
Ross Bond
Department of Clinical Sciences and Services, Royal Veterinary College, University of London, North Mymms, Hatfield, Herts AL9 7TA, U.K.
简介
马拉色菌属由一群亲脂性酵母组成，它们在各种哺乳动物和鸟类中已进化为皮肤共生菌和机会性皮肤病原体。在 1989 年举行的第一届世界兽医皮肤病学大会的已出版会议记录中（《兽医皮肤病学进展》第 1 卷），马拉色菌酵母仅在关于犬外耳炎的研讨会报告中被简要提及，且未涉及皮炎，这也许并不奇怪，因为直到 20 世纪 80 年代末/90 年代初，厚皮马拉色菌才作为犬皮炎的潜在病因引起兽医皮肤病学界的关注。值得注意的是，到第二届世界大会（1992 年，蒙特利尔，《兽医皮肤病学进展》第 2 卷）时，马拉色菌皮炎已有自己的研讨会，并且此后的所有世界大会都对其进行了讨论。
从共生菌转变为病原体在犬中尤为常见，在猫中程度较轻，因此马拉色菌外耳炎和马拉色菌皮炎病例在小动物临床实践中经常被提交给兽医。例如，在初级护理机构就诊的犬中，外耳炎的患病率约为 10%，其中高达 70% 的病例可能与厚皮马拉色菌有关。这些病例很少容易处理，因为临床疾病通常反映了一方面由于宿主免疫的正常稳态平衡受到干扰而导致的酵母增殖，另一方面是酵母的毒力。因此，成功的病例管理通常取决于用局部或全身抗菌治疗来治疗酵母（以及任何并发的细菌）过度生长，以及尽可能识别和纠正易感因素。常见的确定因素包括并发的过敏性或内分泌性皮肤病、角质化缺陷或解剖缺陷，如皮肤褶皱或狭窄的耳道。除了犬和猫之外，马拉色菌在马的乳房间区域和包皮窝过度生长与尾根部瘙痒和局部皮炎有关。山羊可能出现与马拉色菌相关的脂溢性皮炎。马拉色菌性耳炎已在耳廓狐、雪貂、猪和骆驼中被报道。
最近，世界兽医皮肤病学协会委托制定了犬和猫马拉色菌皮炎的诊断和治疗临床共识指南。最终版本包括对已发表的治疗研究的系统综述，以及关于犬和猫中与马拉色菌酵母相关的皮肤病的生态学、病理生理学、诊断和预防的当前信息。鉴于最近这份详细而广泛的综述可免费获取，本报告将重点关注治疗方面以及抗真菌药物耐药性的新出现威胁。
犬和猫马拉色菌皮炎的治疗
在制定共识指南时，在用于犬马拉色菌皮炎的各种治疗方法中，只有使用 2% 咪康唑和 2% 氯己定香波，每周两次的治疗方法有强有力的证据。在有该产品且当地批准，并且主人能够有效使用的情况下，这可以被认为是局部治疗的首选。有中等证据支持使用 3% 氯己定香波。
对于犬马拉色菌皮炎，有中等证据支持口服酮康唑，剂量为 5-10mg/kg，每日一次或两次；以及口服伊曲康唑，剂量为 5mg/kg，每日一次或每周连续两天。基于目前有限的证据，在犬的病例中使用这两种唑类药物中的任何一种都是合理的，最终的选择可能取决于可用性、监管状态和成本的地域差异。选择伊曲康唑而不是酮康唑的理由包括认为伊曲康唑的耐受性更好，以及有间歇给药的可能性。然而，在一些国家，成本因素使酮康唑成为更实际的选择，并且缺乏明确的安全性和 / 或有效性的统计证据。应避免使用复方制剂，因为其生物利用度不可靠。一项研究提供了口服氟康唑的证据，该研究中氟康唑以 5 - 10mg/kg 的剂量每日一次与头孢氨苄联合使用，但最近据报道，在剂量为 5mg/kg 和 10mg/kg 时，氟康唑与每日一次 5mg/kg 的伊曲康唑一样有效。不幸的是，该研究中酵母种群是通过细胞学评估的，而不是定量培养。在兽医用抗真菌唑类药物中，氟康唑的体外最小抑菌浓度（MIC）通常是最高的；这可能与偶尔有治疗失败的传闻报道相关。口服特比萘芬需要进一步评估，因为在两项试验中有部分有益效果，并且在一项药代动力学研究中，当以目前每日一次 30mg/kg 的剂量给药时，角质层中的浓度存在疑问。
图片来源：Malassezia Dermatitis In Dogs (mungfali.com)
在猫中，只有弱证据支持口服伊曲康唑，剂量为 5-10mg/kg 每日；或 5mg/kg，7 天用药/7天停药方案。鉴于这些有限的数据、良好的安全性，并且与猫皮肤癣菌病的临床共识指南一致，伊曲康唑应被认为是该物种马拉色菌皮炎的首选全身性唑类药物。局部氯己定和唑类产品尚未进行评估，尽管在局部感染等可行且临床适用的情况下，作为辅助治疗或单一治疗使用是直观的。
对耐药性的担忧（见下文）正在推动人们寻找常规抗真菌药物之外的有效治疗方法。一项开放的非随机研究显示，含银纳米颗粒的香波有前景。有报道称一种蜂蜜基凝胶、莫能菌素以及在较小程度上那拉菌素（聚醚离子载体，最初作为抗球虫药和牛瘤胃菌群的生长促进调节剂上市）在体外对厚皮马拉色菌有效。最近有多篇出版物探讨了精油的潜在抗真菌效用，精油是通过蒸汽蒸馏、水扩散或加压从植物中提取的高度浓缩芳香油（主要是萜类和 / 或苯丙素类）的复杂混合物。大多数研究是在体外进行的，它们在临床实践中的效用在很大程度上尚未得到测试。由于缺乏尚未优化的一致标准测试方法、解释标准的任意分配以及不同方法制备的精油活性可能存在批次差异，因此研究之间的比较受到阻碍。
犬和猫马拉色菌皮炎慢性复发病例的治疗可能令人沮丧，并且可能受到经济因素的限制。识别和治疗潜在病因是病例管理的重要部分。
厚皮马拉色菌的抗真菌敏感性和耐药性
关于抗真菌药物耐药性发展的报告越来越多，主要是针对在全球范围内常规用于治疗犬马拉色菌感染的 “唑类” 抗真菌药物。不幸的是，对抗真菌药物耐药性的监测落后于对细菌病原体的监测；这部分是由于缺乏标准化的实验室检测方法以及很少提交样本进行培养和敏感性测试。
最近的出版物支持了以前的观察结果，即大多数野生型马拉色菌属仍然对常用的唑类药物如伊曲康唑、酮康唑和咪康唑敏感，尽管氟康唑的疗效更具可变性（文献5进行综述）。鉴于常规的敏感性以及缺乏适合马拉色菌属的标准方法，兽医实践中的诊断测试倾向于依赖细胞学而非培养方法。然而，以前对厚皮马拉色菌的实验室研究表明，有可能选择对特比萘芬和唑类药物产生耐药性。更令人担忧的是最近零星的关于犬厚皮马拉色菌相关皮炎中唑类药物治疗失败的报告，这些与体外对唑类药物耐受性增加有关；这可能反映了马拉色菌皮炎和耳炎的慢性和复发性过程，通常需要频繁和长期的治疗过程。
唑类和烯丙胺类可能是兽医实践中最常用的抗真菌药物。这两类药物都针对麦角固醇合成途径，因为这种固醇是许多致病真菌细胞膜的主要成分，而宿主哺乳动物细胞主要利用胆固醇。唑类药物抑制羊毛甾醇 14-α- 去甲基酶，而像特比萘芬这样的烯丙胺类药物则靶向角鲨烯环氧酶。
Kano 等人表明，通过 Etest 检测对伊曲康唑和酮康唑的最小抑菌浓度（MIC）大于 32mg/L 的厚皮马拉色菌分离株在编码羊毛甾醇 14-α- 去甲基酶的 ERG11 基因中存在错义突变。在对拉夫康唑具有耐受性的野外分离株中也描述了同一基因的突变，并且在通过在含咪康唑的培养基上连续传代选择的厚皮马拉色菌新类型培养物 CBS1879 的咪康唑耐药克隆中也有发现。Angileri 等人从一只对唑类药物无反应的玩具贵宾犬中分离出厚皮马拉色菌，与未治疗犬的菌株相比，其 MIC 高出数倍。厚皮马拉色菌对唑类药物的耐药性也与 ERG11 基因的四倍体化有关。最近，Kano 和 Murayama 开发了一种基于引物的 PCR 方法，该引物设计用于扩增厚皮马拉色菌 ERG11 基因的 “热点” 区域；在核苷酸 904 和 905 处存在单核苷酸多态性与唑类耐药性相关。
药物外排泵的突变是念珠菌属中唑类耐药的常见机制，最近在马拉色菌属中也有报道。据报道，在从人类分离的限制马拉色菌中，基因组倍增和药物外排增加都与酮康唑耐药性有关。PDR10 转运蛋白基因的上调与糠秕马拉色菌对唑类药物敏感性降低有关。
犬病例报告的一个显著特征是治疗失败和耐药菌株似乎在数月或数年的治疗后出现，这表明耐药性是一种获得性（而非固有）的缓慢发展现象。
通过电子显微镜观察，马拉色菌酵母具有厚厚的细胞壁，具有特征性的内部螺旋结构。细胞表面的疏水性促进粘附并有利于生物膜的形成；酵母细胞嵌入细胞外多糖基质中，这可能保护它们免受抗真菌药物的影响。这些体外观察结果对犬耳炎和皮炎临床病例的重要性需要进一步评估。
结论
马拉色菌属中唑类耐药性的出现需要仔细监测和产品管理，以确保这一重要药物类别的持续效用。开发适合商业和临床微生物实验室使用的标准化抗真菌敏感性测试至关重要。迫切需要更多数据来确定在这种情况下局部治疗是否优于全身治疗，并为小动物临床实践中的抗真菌治疗指导抗菌药物管理政策。
致谢（略）
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