153-2012-0258
来源：PetPathology
对《Efficacy of verdinexor for the treatment of naïve canine epitheliotropic cutaneous T-cell lymphoma: An open-label pilot study》进行简要解读。
一、介绍
皮肤亲上皮性T细胞淋巴瘤（CETL）是犬的一种罕见肿瘤，预后较差，约占犬皮肤病的0.2%–0.7%。在该病中，肿瘤性T细胞会浸润表皮、附属器和真皮，并可能与白血病阶段相关。临床病变可以包括弥漫性红皮病、脱色、剥脱性皮炎、结节、斑块、黏膜病变和溃疡等，这些病变会影响毛发皮肤、嘴唇、鼻平面和爪垫。犬可能会出现剧烈瘙痒并表现出抑郁的情绪。对于毛发皮肤受累、糜烂或溃疡、结节和结痂的犬，预后较差。最终，受影响的犬会接受多种化疗药物的治疗，许多病例由于对治疗反应差和生活质量（QoL）下降而被安乐死。
犬CETL是一种异质性疾病，与人类的类似疾病相似，可以呈现多种亚型，包括蕈样肉芽肿（MF）、Paget样网织细胞增生症和Sézary综合征。MF是最常见的亚型，肿瘤性T细胞会浸润真皮、表皮和附属器。Paget样网织细胞增生症在临床上与MF相似，但在组织学上有所不同；肿瘤细胞表现出明显的表皮和附属器上皮性，而真皮一般不受累。Sézary综合征是最罕见的形式；当肿瘤细胞具有脑回样核并存在于外周血液中时就会发生，代表一种播散性T细胞白血病成分。
在人类中，亲上皮性T淋巴瘤通常会经历从红斑到斑块到肿瘤阶段的进展，并伴有全身性红皮病。然而，在犬中，这些阶段常常重叠。此外，虽然人类CETL来源于CD4+淋巴细胞，但犬CETL来源于CD8+淋巴细胞。据推测，犬CETL类似于人类原发性皮肤CD8+上皮性细胞毒性T细胞淋巴瘤。这种皮肤淋巴瘤的变体具有高度侵袭性的临床行为和较差的预后。
传统疗法，如洛莫司汀、细胞毒性化疗药物（长春新碱、L-天冬酰胺酶、环磷酰胺、阿霉素）和马替尼布（酪氨酸激酶抑制剂），需要频繁且昂贵地咨询肿瘤科医生。在一项回顾性研究中，对148只犬进行的研究报告称，洛莫司汀单独或与泼尼松联合治疗的客观缓解率（ORR）为70%，中位生存时间（MST）为130天。接受多药化疗的犬的ORR为60%，MST为407天，而接受泼尼松治疗的犬的ORR为75%，MST仅为58.5天。传统化疗的不良反应包括胃肠炎、骨髓抑制、过敏反应、肾毒性、肝毒性和心脏毒性等。需要为这种破坏性疾病寻找替代疗法。
Verdinexor（Laverdia-CA1；Dechra Veterinary Products）是一种选择性核输出抑制剂（SINE），是FDA有条件批准用于治疗犬淋巴瘤的第一种抗肿瘤药物。细胞周期调节由特定的转运蛋白——核输出蛋白介导，这些蛋白在细胞核和细胞质之间转运肿瘤抑制蛋白（TSP）和生长调节蛋白（GRP）。肿瘤细胞利用核输出蛋白将TSP和GRP从细胞核中移除，从而使细胞周期调节失活。许多类型的肿瘤会过表达核输出蛋白-1（XPO1），这是核输出的主要介质。Verdinexor会短暂结合并抑制XPO1，以保持TSP和GRP在细胞核内的抗癌活性。Verdinexor被证明是安全的，最大耐受剂量为1.75 mg/kg，每周两次口服，生物活性在1 mg/kg时就已显现。报告的不良反应与剂量相关，包括胃肠道不适、嗜睡和体重减轻。较少见的不良反应包括多尿、多饮、骨髓抑制、肝酶升高、高钙血症、血尿素氮升高、低氯血症、高磷血症、低蛋白血症，以及可能的蛋白尿、尿路感染和血尿。
Ⅰ期和Ⅱ期临床研究表明，Verdinexor在犬T细胞非霍奇金淋巴瘤中的ORR为71%，反应持续时间约为1个月。此外，58只犬中有20只对Verdinexor治疗表现出完全或部分缓解（PR），另有12只犬达到病情稳定（SD），临床获益率为55%。先前的研究使用的是非霍奇金淋巴瘤的犬，因此关于Verdinexor在CETL犬中的疗效信息有限。这是首次描述CETL犬对Verdinexor治疗的临床反应的研究。该研究的目标是评估Verdinexor治疗未接受过治疗的犬CETL的疗效和安全性。
二、研究方法
1、动物选择：研究纳入了8只确诊为CETL的私家犬，确诊依据为组织病理学结果和免疫表型分析。
2、治疗方案：犬患者接受1.28至1.45 mg/kg的verdinexor口服治疗，每周两次，两次给药间隔至少72小时，直到疾病进展或自愿停药。在治疗的第14天后，允许使用洛基韦单抗或泼尼松进行辅助治疗。
3、疗效评估：每14天评估一次临床病变（犬实体瘤反应评估标准[cRECIST v1.0]和犬亲上皮性淋巴瘤范围和严重程度指数[CELESI]）、瘙痒（视觉模拟量表）和治疗效果（主人对治疗效果的总体评估[OGATE])，持续3个月，然后每月评估一次（平均70±43.4天）。
三、实验结果
1、疗效：75%的患者达到完全缓解、部分缓解或病情稳定。疾病进展的平均时间为56±41天。犬亲上皮性淋巴瘤范围和严重程度指数CELESI总分显著降低（p=0.026），但verdinexor在任何时间点都没有显著减少瘙痒（p=0.45），包括单药治疗或与洛基韦单抗±糖皮质激素同时使用时。在治疗第28天，75%的宠主将治疗反应评为“一般”至“优秀”。
2、不良反应：最常见的不良反应包括体重减轻、食欲不振、呕吐和嗜睡。
3、临床表现：
皮肤上皮性T细胞淋巴瘤犬在verdinexor治疗前（第0天）（a-c）和治疗后（第70天）（d-f）的面部（a,d）、爪子（b,e）和腹下（c,f）
4、组织病理学：
皮肤上皮性T细胞淋巴瘤的组织病理学发现
(a) 肿瘤性淋巴细胞轻微扩张真皮，并以单个或小团簇的形式存在于表皮中（Pautrier微团簇；箭头）。苏木精-伊红染色。
(b) 免疫组化检测显示表皮和真皮中的肿瘤性淋巴细胞对CD3有强烈的细胞质免疫反应性。
四、结论和临床意义
Verdinexor可被认为是犬CETL的一种安全、姑息的治疗方法，尤其适用于瘙痒程度较低、非肿瘤阶段的CETL患者。Verdinexor治疗耐受性良好，中位生存时间与单用糖皮质激素相当，但鉴于研究的局限性，无法进行直接比较。Verdinexor对于寻求姑息治疗的犬主来说是一个有价值的选项，尤其是对于对糖皮质激素有禁忌症的犬。由于该研究为初步研究，样本量小且无对照组，因此需要进一步在更大样本量的对照、盲法研究中评估verdinexor的效果。
五、内容小结
1）皮肤亲上皮性T细胞淋巴瘤（CETL）是犬的一种罕见且预后不良的肿瘤，传统治疗方法疗效有限且副作用较多。Verdinexor是一种选择性核输出抑制剂，已用于治疗犬非霍奇金T细胞淋巴瘤，但其对CETL的疗效尚不清楚。
2）评估Verdinexor治疗未接受过治疗的犬CETL的疗效和安全性。
3）纳入8只确诊为CETL的私家犬，给予Verdinexor口服治疗，剂量为1.28至1.45 mg/kg，每周两次，直到疾病进展或自愿停药。治疗第14天后允许使用洛基韦单抗或泼尼松进行辅助治疗。定期评估临床病变、瘙痒和治疗效果。
4）75%的患者达到完全缓解、部分缓解或病情稳定，疾病进展的平均时间为56天。CELESI总分显著降低，但Verdinexor未显著减少瘙痒。最常见的不良反应包括体重减轻、食欲不振、呕吐和嗜睡。
5）Verdinexor可作为犬CETL的安全、姑息治疗方法，尤其适用于瘙痒程度较低、非肿瘤阶段的患者。其耐受性良好，但对瘙痒的改善效果不佳，需与其他抗瘙痒药物联合使用。由于研究样本量小且无对照组，需进一步在更大样本量的对照、盲法研究中验证Verdinexor的效果。
