美托咪定对猫动态左心室流出道梗阻的多普勒超声心动图影响

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Important Tips：

因为作用太过于复杂，所以也还有很多未解之谜。且样本量比较少，需要进一步进行大规模研究。（注意，本文动物并非一定是肥厚性心肌病HOCM动物，只是符合左心流出道阻塞表型。）

原文作者

10.2460/javma.2002.221.1276

目的-观察美托咪啶对猫左心室肥厚动态左心室流出道（LVOT）梗阻的影响。

设计-临床试验。

动物-6只家养短毛猫，超声心动图显示左心室动态阻塞。程序-猫侧卧保定，并进行基线M型和多普勒超声心动图检查。连续记录心电图，用多普勒仪器间接测量血压。然后肌注美托咪啶（20µg/kg[9.1µg/lb]），15分钟后重复检查。

结果-服用美托咪啶后，心率、左心室传导速度和左心室压力梯度均显著降低。经ANCOVA校正心率的影响后，左心室功能的任何其他收缩或舒张指数均无显著差异。结论和临床相关性-结果表明，对患有动态LVOT阻塞的猫使用美托咪啶可以消除流出道梗阻，美托咪啶可能是这一亚群猫的一种合适的镇静止痛剂。

（美国兽医协会杂志2002；221：1276-1281）

动态左心室流出道（LVOT）梗阻是猫肥厚型心肌病的常见症状。目前，肥厚型心肌病被认为是猫最常见的心脏疾病，并被认为有遗传基础。一种表型相似的左心室肥厚，也以左心室流出道梗阻为特征，可能发生在患有甲亢或不太常见的全身性高血压的猫身上。在人类肥厚型心肌病患者中，二尖瓣收缩期前移引起的二尖瓣间隔接触是左心室流出道梗阻的常见原因。超声心动图已证实，收缩期前运动是由作用在突出的二尖瓣叶上的流体阻力引起的，并由作用于二尖瓣叶与左心室流入射之间的心室肥厚而形成的大角度所促进。在肥厚型心肌病和左心室流出道梗阻的猫中也观察到二尖瓣的收缩前运动，可能是通过相同的机制进行的。

左心室流出道梗阻增加左心室收缩压、收缩期室壁张力和心肌做功。此外，冠脉灌注压随着主动脉舒张压的降低和左室舒张压的升高而降低。在人类患者中，这些血流动力学异常可能导致窦性心动过速并伴有低血压、缓慢性心律失常、室性心动过速和心肌缺血，最终可导致猝死。同样，特发性肥厚型心肌病猫的心脏性猝死也已有报道，推测是由于类似类型的心律失常或继发于冠状动脉灌注受损的缺血所致。

许多患有左心室流出道梗阻的猫没有任何临床上明显的异常，并因各种其他原因接受兽医的检查。在这些情况下，潜在心脏病的诊断可能是偶然的。因此，对患有左心室流出道梗阻的猫来说，在没有事先诊断其病情的情况下进行镇静或麻醉并不少见。然而，即使确定了这种情况，这一特定的猫科患者亚群对兽医麻醉师来说也是一组独特的挑战。在人类患者中，麻醉期间的血流动力学目标包括将心率维持在低至正常值以促进足够的左心室充盈和射血，增加全身血管阻力以最小化左心室流出道两端的压力梯度并减少梗阻，给予足够量的晶体或胶体溶液以产生高充盈压力，以及避免增加心肌收缩力以降低左心室射血加速度。

不幸的是，大多数常用的麻醉剂在试图实现左心室流出道梗阻猫的这些血流动力学目标时并不理想。事实上，乙酰丙嗪、氯胺酮和异氟醚等药物可能会在短期内使左心室流出道梗阻加重。美托咪定是一种合成的α2-肾上腺素能受体激动剂，被美国食品和药物管理局批准用于狗的镇静止痛剂。美托咪定与其他α2肾上腺素能受体激动剂一样，具有独特的活性谱。它持续诱导镇静、镇痛、缓解焦虑和肌肉松弛，其作用与特异性拮抗剂阿替美唑完全可逆。

美托咪定的心血管后果既是负荷条件改变的结果，也是间接心肌抑制的结果。首先，位于血管平滑肌突触后膜上的外周α_2-肾上腺素能受体的激活引起血管收缩，导致一过性的全身血管阻力增加和动脉高压。这反过来会引发动脉压力感受器反应，导致迷走神经介导的反射性心动过缓。这种心室后负荷增加和反射性心动过缓的结合深刻地影响了心输出量，据报道，给药后猫的心输出量下降了50%到66%。

除了这些外周效应外，美地托咪啶还通过与位于蓝斑中央的α2肾上腺素受体结合，对心肌本身产生间接影响。在这里，突触前受体的激活导致肾上腺素能神经末梢去甲肾上腺素释放的抑制，这种减少的交感神经流出似乎通过抑制心室肌间接地减少了心输出量。然而，美托咪啶本身并未被证明对心肌收缩性有任何直接影响。

据我们所知，美托咪定对猫动态左心室流出道梗阻的影响从未见文献报道。直观地看，这种药物引起的独特的心血管改变实际上可能有助于最小化左心室流出道两端产生的压力梯度，从而降低梗阻程度。本研究的目的是通过多普勒超声心动图测定美托咪定对猫左心室流出道梗阻的影响。

Materials and Methods

材料和方法

样本猫 由伊利诺伊大学兽医教学医院心脏病学服务检查的六只私人拥有的猫（4只雄性和2只雌性）被用于研究。所有6只猫都符合左心室肥厚的标准超声心动图标准，在纳入研究时，所有猫都有动态LVOT梗阻，压力梯度>36 mmHg。在4只猫中，诊断为甲亢；在另外2只猫中，心肌肥大原因不明，猫被认为患有特发性肥厚性心肌病。猫的年龄从1岁到14岁，体重在2.6到6.2公斤（5.7到13.6磅）之间。平均年龄9岁，平均体重4.9公斤（10.8磅）。在研究开始之前，从每个所有者那里获得书面知情同意。该研究方案得到了伊利诺伊大学实验动物护理办公室的批准。

心动超声图 连接心电图导联以获得标准导联II描记。用多普勒仪间接测量动脉收缩压，将压电晶体贴在足背动脉上，并将新生儿袖带放在睑骨上方。所有超声心动图测量均使用商用彩色血流成像系统和5-或7.5-MHz探头。通过专门为兽医超声心动图设计的工作台中的孔，从右胸骨旁窗下方对右侧胸骨旁窗进行成像，记录猫右侧侧卧状态下的M型和二维超声心动图。多普勒记录从心尖部左侧开始，猫左侧卧位，使用脉冲波和连续波采样量。所有指标均采用美国超声心动图学会推荐的前沿测量方法。完整的超声心动图检查包括测量和计算各种值（附录）。

基线超声心动图检查完成后，肌注美地托咪啶（20µg/kg[9.1µg/lb]）。这些猫在15分钟内保持不受干扰，然后进行第二次完整的超声心动图检查。

统计分析 

用单因素方差分析进行重复测量，比较用药前后的值。用ANCOVA软件评价心率对等容松弛时间（IVRT）和左室射血时间（LVET）的影响，P<0.05的d值被认为有显著性差异。结果显示，心率（HR）对等容松弛时间（IVRT）和左心室射血时间（LVET）的影响有显著性差异（P<0.05），心率（HR）对等容松弛时间（IVRT）和左室射血时间（LVET）有显著性影响。数据以平均值±SEM的形式给出。

Results

结论

美托咪定用药前后的超声心动图检查时间为30~45分钟。所有的猫在给药后15分钟内都变得放松并侧卧。猫很镇静，但对刺激并不是完全没有反应。其中两只猫在肌注美地托咪啶约5分钟后呕吐。美托咪定恢复顺利，没有一只猫需要用阿替美唑逆转。所有猫都保持警觉，并能在给药后1小时内归还给主人。

用药后平均心率（123±9次/min）较基础值（214±11次/min）显著降低（P<0.001），并在第二次超声心动图检查期间一直维持在较低水平。用后动脉收缩压为（167±6mmHg），与用药前（163±7mmHg）比较，差异无显著性（P>0.05），其中4只猫动脉收缩压轻度升高，2只猫血压轻度下降。连续的心电图监测表明，在两次超声心动图检查中，所有猫都保持了正常的窦性心律。

6只猫注射美托咪啶后左心室流出道峰值速度（1.1m/s±0.1m/s）较基础值（4.7m/s±0.4m/s）显著降低（P<0.001），均在参考范围内（<1.2m/s~1.5m/s）。给药后所有猫的左心室流出道梗阻和二尖瓣收缩期前移均被消除，给药后LVOT血流速度的多普勒描记显示恢复到正常血流等高线，失去了注射美地咪定前特有的匕首状凹陷（图1）。在给药后，所有猫的左心室流出道梗阻和二尖瓣收缩期前移均被消除，给药后LVOT血流速度的多普勒轨迹显示恢复到正常血流等高线。用简化的伯努利方程估算左心室流出道的压力梯度，用药后左心室流出道的压力梯度（5.0±0.7 mmHg）明显小于用药前（90.4±16.6 mmHg）（P=0.004）。

图1-心脏肥厚猫左心室流出道的脉冲多普勒超声心动图描记。A组和B组分别为使用美托咪定（20µg/kg[9.1µg/lb]，IM）之前和之后获得示踪。图左侧的刻度为m/s。

美地托咪啶治疗前后左室收缩、舒张期内径无明显变化，收缩期左心室内径、舒张期左心室内径、收缩期左心室后壁内径、舒张期左心室后壁内径、收缩期室间隔内径或舒张期室间隔内径均无明显变化。左房收缩内径由用药前的1.21 cm增加到用药后的1.29 cm，差异有统计学意义（P=0.017）。

美托咪啶治疗后左心室短轴缩短率和左心室射血分数无明显变化，但周向短轴缩短率显著降低（P=0.002），降至基线值的79%。治疗后左心室射血时间明显延长（P=0.025），但校正心率对左心室射血时间的影响后，美托咪啶对左心室射血时间的影响不再明显。治疗后左心室壁应力无明显变化。

尽管给药后6只猫的IVRT测定值均有增加，但方差分析显示，考虑HR对IVRT的混杂效应后，这种变化并不显著。由于基线心率较高，6只猫中有3只二尖瓣血流速度剖面的E波和A波融合。因此，只有3只猫有E波和A波的数据。用药后E峰速度无明显变化，A峰速度明显降低（P=0.048）。美托咪啶治疗后E：A波比值无明显变化。E峰和A峰通过二尖瓣总流入的时间-速度积分归一化为二尖瓣每搏量，表明应用美托咪啶后调整的E和A峰速度没有改变。美托咪啶治疗后E、A波最大加速度及E波减速均无明显变化。

Discussion

讨论

本研究结果提示，肌注美地托咪啶（20µg/kg）可完全消除心肌肥厚猫的动态左心室流出道梗阻。这一效应可能是由于体循环阻力增加和心率降低引起的血流动力学改变的结果。尽管美托咪啶对左心室功能的其他超声心动图指标的改变不明显，但美托咪啶对心脏负荷状况的影响可能在一定程度上混淆了这些结果。从临床的角度来看，我们的结果表明，美地托咪啶可能是一种合适的镇静止痛剂，用于这一独特的猫亚群。

正如预测的那样，在本研究中，美度托咪啶的给药导致所有6只猫的心率显著降低。这种效应是迷走神经介导的对动脉压力感受器激活的反应，这种反应继发于外周血管收缩，与美托咪啶的一般交感神经作用相结合。在本研究中，收缩压是非侵入性测量的，使用美地托咪啶治疗后，收缩压没有明显变化。虽然在这项研究中没有测量全身血管阻力和心输出量，但很可能像先前在健康猫中所报道的那样，美地托咪啶导致血管张力增加，并伴随着心输出量的下降。因此，在本研究中，猫对收缩压的模棱两可的影响很可能是由于全身血管阻力的增加和心输出量的减少，这两者基本上是相互抵消的。从服用美地托咪啶开始持续监测动脉血压可能有助于早期升压效应的识别；然而，有人担心，注射后前15分钟内的任何额外刺激都会对镇静和缓解焦虑的水平产生可检测到的影响。

本研究中最重要的发现是6只猫服用美托咪啶后，动态左心室流出道梗阻和二尖瓣收缩期前移均完全消除。最大左心室流出道速度反映了流出道梗阻的程度，通常用于追踪受影响猫对治疗干预的反应。然后，可以用简化的伯努利方程估算出LVOT上相应的压力梯度，该方程将流速与伴随的压力变化关联起来。在本研究中，1只猫的基础左心室流出道速度为6.43m/s，压力梯度为165.3 mmHg，注射美地托咪啶后，这两个值分别降至1.24m/s和6.2 mmHg。这种戏剧性的效果可能是由美地托咪啶引起的几种血流动力学改变所致。可以假设，心率降低和体循环阻力增加共同引起了血流动力学的深刻变化，这是将阻力对二尖瓣的影响降至最低的关键。这将有效地减少二尖瓣-间隔接触的机会，并在左心室流出道上建立压力梯度。此外，美托咪定诱导的间接负性肌力效应与全身交感神经阻滞相关，可能在消除左心室流出道梗阻中发挥了作用。

在本研究中，在M型超声心动图测量的左心室内径中，只有收缩左房内径受到美托咪定应用的显著影响。观察到的左房大小的增加可能是左心室充盈受损的结果，但更有可能是由于全身血管阻力的增加和明显的心动过缓所造成的心脏后负荷的增加。

在这项研究中报道的唯一的收缩时间间隔是LVET。初步分析表明，服用美托咪定后，LVET显著增加。然而，因为这个值对心率的变化非常敏感，所以使用ANCOVA来调整心率对LVET的影响。调整后，服用美托咪啶前后LVET值无显著差异。在已报道的射血期指数中，与基线值相比，只有周向短轴缩短率显著降低，这可能归因于心率对LVET的混杂效应。美地托咪啶给药后，短轴缩短率和左心室射血分数没有明显变化，尽管这些值对心脏负荷条件的变化很敏感，特别是后负荷。

心腔大小的M型测量形成了评估猫肥厚型心肌病和甲状腺功能亢进症相关心室肥厚的基础。这些测量也是常用的全球心脏功能指数的基础，包括短轴缩短率、左心室射血分数和周向短轴缩短率。虽然通常被认为是心肌收缩力的直接评估，但所有射血期指数以及收缩时间间隔对心脏负荷条件的变化极其敏感，因此，在前负荷、后负荷或心率发生实质性改变的情况下，可能不能真实反映固有的心肌功能。因此，左心室壁应力被认为是一个潜在的更好的心肌功能指标。左心室壁应力是动脉血压变化的原因，可能对前负荷和后负荷的变化不太敏感。收缩末期左心室壁应力的简化公式已经被提出，然而，这个公式和其他类似的公式还没有在猫身上得到验证。在本研究中，美地托咪啶对左心室壁应力的影响并不一致。4只猫服用美托咪啶后，左心室壁应力降低，2只猫左心室壁应力增加。造成这种差异的原因尚不清楚；然而，这可能表明美托咪啶对心血管功能的大部分影响可以归因于心脏负荷条件和心率的改变，而不是对内在心肌收缩力的任何直接影响。

虽然评估心腔大小和收缩功能指数是猫临床超声心动图检查的常见组成部分，但与左心室肥厚和动态左心室流出道梗阻相关的病理生理变化主要影响舒张功能。将超声心动图指数用于量化人类患者的心室充盈和松弛模式的指标开始出现在兽医患文献中。等容舒张时间被认为是舒张活动时相或等容时相的估计值，而IVRT延长被视为与左心室舒张功能受损相关指征。在本研究中，IVRT是从5腔切面进行量化的，样本体积位于左心室流入和流出射流之间。

虽然长时间的IVRT与左心室松弛受损有关，但主动脉压升高、左房压降低和心率降低可能会影响测量值，而不会导致固有松弛率的真正变化。在本研究中，初步分析表明，服用美托咪定后，IVRT显著增加；然而，经ANCOVA校正HR的影响后，这种差异不再显著。不幸的是，在这组猫中，主动脉压升高或左心房压降低对IVRT的影响尚不能定量评估，因此美托咪啶对这些患者等容期的真正影响仍不确定。

二尖瓣流入模式也是评估人类患者左心室舒张功能的有用工具，因为左心室充盈率与多普勒技术测量的二尖瓣血流速度成正比。典型的二尖瓣血流多普勒记录具有双相型，即早期峰值血流速度（E波）和晚期峰值血流速度（A波），这与心房收缩相对应。E峰与A峰的比值在人类患者中也很常见，因为左心室充盈受损的特征通常是早期峰值流入（E波）相对减少，导致E：A比值<1。在本研究中，二尖瓣流入是从四腔切面记录的，样本容积位于二尖瓣叶尖端最高峰值流速的水平。在本研究中，二尖瓣流入是从四腔切面记录的，样本体积位于二尖瓣叶尖端的峰值流速最高处。在本研究中，二尖瓣血流的记录是从四腔切面观察到的，样本容积位于二尖瓣叶尖端峰值流速最高的位置。

这些猫的基线心率相对较高，使得记录早期和晚期二尖瓣血流速度变得困难。由于E波和A波的融合，我们在研究的6只猫中只有3只能够测量到不同的E波和A波振幅。据我们所知，目前仅有2例已发表的猫二尖瓣血流速度的报道，其中1例猫被麻醉，因此更容易区分早期和晚期峰值充盈速度。本研究中可获得数据的3只猫的E：A比值均小于1，这与肥厚型心肌病患者的研究结果一致。肥厚型心肌病患者的二尖瓣血流梯度因左心室舒张末压升高而降低，导致舒张早期充盈减少，更多地依赖于心房收缩。与IVRT一样，二尖瓣血流模式明显受心脏负荷状况的影响。在本研究中，美托咪啶用药后唯一显著改变的参数是A峰速度，与基线值相比，A波速度降低。这很可能是伴随而来的心率减少的结果。尽管美托咪啶治疗后E、A波加速和E波减速无明显变化，但心率和心脏负荷状态的混杂效应使我们很难对美托咪啶引起的左心室松弛和顺应性的改变得出任何结论。