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法洛四联症（Tetralogy of Fallot，TOF）是一组复杂的先天性心脏复合畸形，本报告透过一例法洛四联症患猫，详细介绍了猫法洛四联症在超声心动图下的基本征象， 并依据血液动力学相关参数对其严重程度作出评估01
法洛四联症的形态学异常包括了室间隔缺损（Ventricular septal defect，VSD）、主动脉骑跨、肺动脉狭窄（Pulmonary stenosis，PS）和右心室（Right ventricular，RV）向心性肥大。其中前三种畸形为原发性病变，右心室向心性肥大是基于肺动脉狭窄之后的继发性病变。自1888年法国内科医生Fallot对法洛四联症的解剖结构及病理过程首次详细描述以来，该病在人类的医学中已得到了广泛且深入的研究。虽然法洛四联症的病因仍未完全明确，但被认为是复杂且多重因素所致的。尽管在人类和犬的研究中高度怀疑与遗传因子相关，却暂无任何证据表明在猫身上具有遗传倾向。目前认可度相对较高的是Van Praagh等人的右室漏斗部发育不良学说，受此影响导致主动脉-肺动脉隔异常右移，从而造成肺动脉缩窄、主动脉增宽，主动脉未能充分向肺动脉左后方移位，致使主动脉骑跨于左右心室之上，并在收缩期接受来自于两个心室的血液，漏斗部的发育不良同时使得圆锥间隔前移，室间隔未能与心内膜垫融合封闭室间孔，从而残留主动脉瓣下室间隔缺损。法洛四联症下的室间隔缺损是非限制性的，导致两心室压力相近，通过缺损孔的血液方向和大小取决于肺动脉狭窄的严重程度。轻至中度的肺动脉狭窄，右室压力仅略微升高，左室压力仍大过右室压力，心室水平方向分流由左至右，此时流经肺动脉血流量超过主动脉血流量。重度的肺动脉狭窄使得右室压力骤升，导致左右心室的双向分流甚至完全性的右向左分流，肺动脉血流量下降，右心脱氧血混合左室含氧血后被更多的输送至全身，从而造成虚弱、紫绀等临床体征。一只免疫完全的8月龄雌性未绝育布偶猫，体重1.8kg。因精神倦怠及食欲减退就诊。体格检查中患猫未见脱水迹象，可视粘膜颜色轻度紫绀，听诊Ⅳ/Ⅵ级心杂音且在右半胸壁更为明显。心率180次/分钟，呼吸频率30次/分钟，系统性收缩压SBP=101mmHg，舒张压DBP=62mmHg。初步诊断检验包括血细胞计数、静脉血气、血清生化和胸腔X线片检查，相关发现包括红细胞增多症（红细胞计数RBC14.87M/μL参考范围：6.54-12.20 M/μL；红细胞压积HCT 57.4% 参考范围：30.3-52.3%），血气和生化结果分析未见明显异常，胸腔X线片检查中仅可见右心房区域轮廓增大，腹背位片中可见左右颅侧肺叶呈轻度间质征象。随即为患猫行经胸超声心动图检查，2D模式下右侧胸骨旁长轴切面观察到一个大的膜周室间隔缺损，主动脉瓣口骑跨于左右心室的缺损孔处（图2），右心室前壁显著增厚，同时右心房扩张（图1）。右侧短轴心基部切面下右室流出道RVOT变窄，肺动脉干明显发育不良（图5）。彩色CF模式下可见收缩期右室血液透过室间隔缺损孔与左室血液同时汇流进入骑跨于左右心室的主动脉内（图3），并且侦测到舒张期主动脉瓣逆流（Aortic regurgitation，AR）至右心室，连续波多普勒CW测得PR最高速度为4.2m/s，末速度为3.75m/s，压力减半时间为400ms（图4）。短轴心基部切面下可见收缩期右室流出道至肺动脉干高速湍流讯号，连续波多普勒CW测得其最高血流速度PA-Vmax=4.1m/s（图6），通过修正的伯努利方程（PG=4×V2m/s）换算右室与肺动脉压差为67mHg，提示中等程度的肺动脉狭窄。除此之外，在对右室舒张功能进行了评价中测得舒张期三尖瓣血流TV-E/A＞1，而三尖瓣环部组织运动速度TV-E`/A`＜1，提示右室假性正常舒张功能不良。图1：右侧胸骨旁长轴四腔切面M模式下取样线垂直于室壁放置，调整切面使乳头肌不被显现，舒张末期测得右室前壁RVAW显著增厚（RVAWd=5.77mm），与左室后壁比值增大（RVFWd/LVPWd=1.42），同时可观测到室间隔舒张期逆理性运动；图2：右侧胸骨旁长轴五腔切面下收缩期观测到主动脉瓣下存在一个大的膜及膜周得室间隔缺损VSD，并且主动脉瓣口骑跨于左右心室的缺损区域之上；
图3：左侧心尖长轴五腔切面下经由彩色CF模式观察到收缩期右室血液透过室间隔缺损孔与左室血液同时汇流进入骑跨于左右心室的主动脉内；图4：右侧胸骨旁长轴五腔切面于连续波多普勒CW模式下，侦测到舒张期主动脉逆流AR波形出现在频谱基线以上，最高速度AR-Vmax=4.2m/s，收缩期右室进入主动脉血流波形出现在频谱基线以下，最高速度AO-Vmax=1.2m/s；图5：右侧心基部短轴五腔切面可见右室游离壁RVFW向心性肥厚，右心房RA扩张，右室流出道RVOT变窄和发育不良的肺动脉干PT（PT：AO=0.52）；图6：右侧心基部短轴五腔切面于彩色CF模式下可观察到收缩期右室流出道至肺动脉干高速湍流讯号，CW测得其最高血流速度PA-Vmax=4.1m/s；基于以上发现，该病例被诊断为Ⅲ型法洛四联症，收缩期右向左分流（右室至主动脉），舒张期左向右分流（主动脉至右室）的双向分流。虽然该猫已经呈现出继发于艾森曼格综合征Eisenmenger’s Syndrome下的红细胞增多症，但由于红细胞压积HCT并未超过60%且不曾出现与红细胞增多有关的神经症状，遂当下未对该病例采取放血或造血抑制等治疗措施。选择用β受体阻滞剂（Atenolol：6.25mg/cat，PO，q12h）来降低交感神经张力、右室收缩力、右室流出道梗阻和心肌耗氧量，同时增加外周血管阻力，并建议饲主每两周为该猫进行一次血细胞计数测试，监测红细胞数量和压积，必要时进行放血处理。该病例在接受药物治疗后的一周内精神状态及食欲均有所改善。持续用药至两周后回诊，心率150次/分钟，呼吸频率30次/分钟，系统性收缩压SBP=119mmHg，舒张压DBP=60mmHg。红细胞计数RBC 15.08 M/μL，红细胞压积HCT 57.9%。此后每两周的血细胞计数追踪可观测到该猫的细胞数目和压积呈逐步上升趋势，在诊断之日起四个月后，该猫因头部震颤和精神萎靡到院就诊，血细胞计数发现红细胞压积HCT为73.1%，遂考虑红细胞增多症引致的高粘血症所产生的神经症状，立即对该猫进行了静脉穿刺放血30ml，并静脉输注等容晶体液（乳酸林格溶液）置换，次日该猫精神状态良好，神经症状消失且未观察到其他不适，再次行血细胞计数测试，红细胞压积HCT已回落至61.3%，而后饲主接回患猫居家照护。截至本报告生成之日，饲主提示该猫在家除了轻度嗜睡，未被发现任何其他不良事件。法洛四联症TOF是人类最常见的紫绀型先天性心脏病，占人类所有先天性心脏畸形的10%。而在1996-2013年对162只确诊先天性心脏病患猫的回顾性研究发现，其中法洛四联症TOF占比为5%。另一项关于31例罹患法洛四联症犬猫的流行病学、临床和超声心动图特征及生存时间的回顾性研究中，大多数动物（28/31[90%]）在诊断时就已具有包括运动不耐受、呼吸困难、紫绀、生长迟缓、晕厥、消瘦、咳嗽等临床体征，其中紫绀（16/31[52%]）。二维超声心动图结合M型和多普勒模式的这种联合超声诊断技术被认为是人类法洛四联症TOF无创诊断最敏感的方法，可以识别肺动脉狭窄和主动脉骑跨，评估右室肥厚的严重度，确定室间隔缺损的类型、大小及分流方向，并计算压力差ΔP值。正如该病例的诊断一样，右室前壁RVAW与左室后壁LVPW舒张末期厚度比为1.42，基于小动物超声心动图的评估预期，正常右室前壁RVAW的厚度不应超过左室后壁LVPW厚度的三分之一到一半，这表明右室壁肥厚。彩色多普勒模式帮助我们更直观的识别和确认了室间隔缺损VSD的存在，冻结图像逐帧回溯测量VSD的最大射流束宽，通过计算VSD与主动脉根部内径AOD的比值，对室间隔缺损的严重程度加以量化[轻度＜25%；中度25%-65%；重度＞65%]。由于该病例同时存在主动脉逆流，VSD:AOD的测量应在右侧胸骨旁短轴5腔面进行（图7所示）。有趣的是，主动脉瓣闭锁不全似乎常存在于室间隔缺损的小动物，在Bomassi E等人的研究中，53只患有孤立性室间隔缺损的动物中19只（36%）同时发生主动脉逆流，这可能是因为位于主动脉瓣下方或膜周的室间隔缺损导致了主动脉瓣失去结构支撑，从而造就了主动脉逆流的发生。关于肺动脉狭窄的评估，选择2D模式下的右侧心基部短轴五腔切面，测量舒张末期肺动脉干PT内径，并在同一切面下测量主动脉AO内径后计算PT:AO，当PT:AO＜0.8时，被认为肺动脉干发育不全。此外，利用连续波多普勒CW评估收缩期肺动脉狭窄的最高血流速度，通过修正的伯努利方程（PG=4×V2m/s）估算峰值压差ΔP，并对肺动脉狭窄的严重程度进行分级[ΔP＜50mmHg被视为轻度，ΔP介于50mmHg-80mmHg之间为中度，ΔP＞80mmHg则为重度]，而此分级方式基于心导管下测量生成，受麻醉影响相较于多普勒下获得的压差值被低估了40-50%，该病例的肺动脉狭窄峰值压差ΔP=67mmHg，在多普勒模式下，只有肺动脉狭窄的峰值压差ΔP＞125mmHg才被认为是严重的。图7：右侧心基部短轴五腔切面下开启彩色CF模式，可观察到肺动脉高速湍流讯号，同时测得室间隔缺损的最大射流束宽与主动脉根部内径比（VSD:AOD=51%）；肺动脉狭窄的程度和全身血管的阻力水平决定了分流的严重程度，从而决定了低氧血症的程度。在人类中，法洛四联症TOF依据室间隔缺损VSD和肺动脉狭窄PS的严重程度分为5型（表一）。使用这种分类方法，该病例的状况被归为Ⅲ型法洛四联症，也被称为“非典型法洛四联症”或“粉红色法洛四联症”，与其他类型相比，该型有着更好的预后。而极端类型的TOF在兽医临床中尤为罕见，仅在3只牛、1只雪貂和1只犬中有过描述和记录。法洛四联症的医疗管理主要包括放血疗法，使其红细胞压积恢复至60-65%的目标值，以改善与红细胞增多症有关的临床症状。药物治疗仅限于利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂ACE-I和β受体阻滞剂，目的是降低前负荷和后负荷，以及改善肺脏血流量，这可能会减轻临床症状。手术是唯一有效的治疗途径，未经由手术治疗的TOF患猫的中位生存时间为15.3个月。基于人类的修复标准，法洛四联症的完全矫正提供了更长的生存时间和更好的生活质量。不幸的是对于动物而言，目前为止这种手术仅在全球数量有限的兽医医疗中心提供，并且与所有者的经济成本和患者的相对风险都很高。因此，成本与风险都相对较低的姑息性手术似乎成为了兽医临床中应对法洛四联症的优选手术方案，已经设计了几种体循环至肺分流的法洛四联症姑息性手术，包括Blalock Taussig（锁骨下动脉-肺动脉吻合术）、Potts（主动脉-肺动脉吻合术)、Waterston(主动脉-右肺动脉吻合术)、Glenn(腔静脉-肺动脉吻合术)，其原理是为了增加肺血流量，从而降低静脉血混合和低氧血症的程度。为了增加肺血流量，介入治疗下的肺动脉瓣经皮球囊瓣膜扩张术也被列为姑息性手术中的一种，且在一只犬中取得了成功。但被指可能会增加左至右的分流，导致肺循环与左心容积过载。如果未来该病例恶化，可能会考虑体循环至肺分流的姑息性手术治疗。本报告也存在一定的局限性，只使用了一种方法来评估VSD的物理直径(即2D下彩色多普勒中最宽的VSD直径)。这种在单个平面上进行的测量可能不能准确的反映真实的VSD大小，因为VSD的形状可能是椭圆，而不是圆形。另外，用药前后的血氧饱和度SPO2也未被记录进入报告中。
