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随着生物制药产业的蓬勃发展，新的生物药类型也日渐丰富，相较于之前主流的单抗，现今生物药研发管线上双特异性抗体和复杂结构分子的比例也在迅速上升。
对此，柏思荟于5月8-9日在上海为大家准备了一场为期两天的第三期模块二抗体药研发Workshop《抗体药发现及序列优化》，活动有幸邀请药明生物的首席科学官兼执行副总裁顾继杰博士、生物新药研发服务部高级总监聂思惟和徐建清两位博士，为大家全面剖析双特异性抗体的设计思路，包括骨架类型、靶点组合、序列优化以及案例分析等内容。
在此之前，顾博士受邀与我们柏思荟进行了一期深度对话，向大家分享他在药物研发领域的见解，以及针对当前抗体药物发展，特别是双特异性抗体发展的行业洞见。
药明生物顾继杰博士
药明生物首席科学官兼执行副总裁顾继杰博士，在北京协和医学院获得分子生物学和生物化学博士学位，并曾在哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所和哈佛公共卫生学院分别从事肿瘤免疫学和癌细胞生物学领域的博士后研究工作；有着超过20年的工作经验，包括18年在制药行业的靶点发现和药物发现经验，及建立和管理多个功能部门的经验。
在加入药明生物前，顾继杰博士是艾伯维剑桥研发中心的主任和部门负责人，负责领导小分子和大分子药物在免疫治疗领域的靶点验证和先导药物发现工作。此之前，他是艾伯维生物研究中心全球生物制药部肿瘤生物药物发现部门负责人。顾博士在靶点选择、药物设计、抗体生成、蛋白工程、生物药物的发现、临床前和早期临床开发方面拥有丰富的专业知识。他为构建雅培和艾伯维抗体平台技术做出了重要贡献，参与了包括酵母展示、mRNA展示、杂交瘤、抗体人源化、人IgG转基因动物和单域抗体等平台技术的建立。他长期在雅培和艾伯维领导构建新型生物平台技术，包括Fc改造、ADC技术、TCR技术、双特异性和多特异性抗体技术、双特异T细胞募集抗体等。
顾博士在肿瘤学、免疫学、免疫肿瘤学、代谢性疾病、神经科学、眼科学等多个治疗领域具有领导项目研发的经验。作为项目负责人或部门负责人，参与了将多个新药推进到临床开发，并为艾伯维生物药管线做出了广泛贡献。他是20多个美国专利的共同发明人，也是mAbs和Antibody Therapeutics专业期刊的编辑委员会成员。
以下为小编整理的采访内容，经过了未改变原意的删改：
问题1:
顾博士您在药物研发领域有着相当丰富的经验，在雅培和艾伯维从事过不同药物的研发，比如小分子类药物，大分子类单抗，纳米抗体, 双抗和ADC等，从小分子到大分子药物研发过程中，您认为企业研发在选择治疗性分子（therapeutic modality）时都有哪些考量？它们之间是否会有共通的特性呢？
顾博士：无论是小分子还是大分子，任何一款新药研发都一定要立足于患者和疾病，比如针对某一种特定的疾病，根据临床已有的治疗方法，发现潜在更优的治疗方法，以满足临床未被满足的需求。
首先，这需要研究人员对疾病的生物学机制和病理学有着深刻的理解，比如疾病的发生和发展是怎样的？有哪些生物学机制和哪些信号通路参与到这个过程中，在通路中又有哪些靶点是引起疾病发生和发展的主要因素，即驱动疾病发展的关键靶点？这些靶点的成药性如何？然后再根据确定的靶点选择适合的技术平台开发小分子或大分子药物。
实际上说到底，还是从未满足临床需求的疾病出发，然后通过生物学研究发现驱动相应疾病发生和发展的关键靶点，根据靶点选择适合的治疗性分子。
去年药明生物团队在华人抗体协会以及牛津大学出版社的专业杂志Antibody Therapeutics 发表了一篇关于生物学驱动发现创新性双抗的综述文章，文章质量很高，引起了业内相当的关注，当时你们是基于什么想法选择双抗这个领域？为什么选这个视角来阐述？能否请您分享一下目前双抗领域面临的机遇与挑战？
顾博士：当时之所以写一篇关于双抗的综述，首先是因为药明生物多年来在双抗领域积累了一定的沉淀，我们建立了具有自主知识产权的WuXiBody®双抗技术平台，WuXiBody®2018-2020年授权许可项目复合增长率达104%。近年来，在药明生物一体化技术平台上进行CMC开发的双抗项目也呈现快速增长的趋势，目前有43个双抗项目在药明生物的平台上开发，这也从侧面反映出业界对于双抗药物研发的热情。
另外一个根本原因是我们认为双抗大发展的时机已经成熟。我们的综述在去年二月发表，几乎在同一时期，也就是去年4月，美国艺术与科学院和美国国家科学院两院院士Raymond教授在Nature杂志发表了题为“多特异性药物引领生物医药创新（Multispecific drugs herald a new era of biopharmaceutical innovation）”的文章，针对制药行业当前热点——多特异性药物（multispecific drug）进行了介绍，并简述了现代制药工业的四次革命性浪潮：
第一次革命性浪潮，即现代制药工业的起源，可以追溯到20世纪初，以阿司匹林的市场营销为标志，这也是现代药物发展史上的一个里程碑事件。此次浪潮催生了现代制药工业，产生了一大批造福人类的药物。然而，这种药物研发方式有其局限性，即药物的分子靶点往往是未知的，因此很难优化药物以增强其疗效或耐受性，或预测药物协同组合。
第二次革命性浪潮，从20世纪70年代开始，以理性药物发现方法学取代经典的经验药理学为标志。这种药物研发方式的核心是一个靶点一个药，即先明确一个靶点，然后针对该靶点进行药物筛选和设计。1T1D方法的使用，加上高通量筛选和基于结构的药物设计，已经很好地应用于制药行业，并催化了数百种小分子和生物药物的开发。
第三次革命性浪潮，从20世纪80年代开始，以基于重组蛋白的治疗药物为标志。重组DNA方法的发明开启了生物技术产业，1982年，第一个重组人胰岛素获得批准；1985年，第一个单克隆抗体muromonab被用作治疗试剂。虽然重组蛋白药物在结构上比小分子复杂，但这两种药物的作用机制相似，都与预定的分子靶点结合并调节功能。近年来，越来越多的双特异性药物，或者更普遍地指多特异性药物，开始发挥重要作用，现代制药工业史也随之出现了第四次药物革命性浪潮，即多特异性药物的出现。虽然到目前为止，只有少数几种前瞻性设计开发的多特异性药物被批准，但这波浪潮正在迅速形成。
图1 现代制药工业史的四次革命性浪潮（来源：nature）
随着第四次新药研发创新浪潮的到来，一些多因素驱动的复杂疾病具有被治疗的可能性，把大分子和大分子（比如双抗）、大分子和小分子（比如ADC）、小分子和小分子（比如PROTAC）模块根据生物学原理组合在一起可以开发一些单靶点药物无法实现的治疗理念。未来10年、20年将进入多特异和多功能药物的时代，我们觉得相关领域的时机成熟了，于是选择了双抗这个题目。
那为什么以“生物学驱动”来定义综述的题目呢？首先，和我前面讲的一样，药物研发需要从疾病本身出发之外，依赖于研发人员对生物学的深刻理解和认识。技术平台是开发药物不可或缺的赋能工具，而对疾病生物学和靶点生物学的深刻认识是药物设计的驱动力，基于此去设计用什么样的技术去打造一个什么样的分子作为药物，则是药物发现的主要思路。
双抗药物的开发实际上非常具有挑战性。双抗这一概念从1960年就已经提出来，但发展了54年才有了第一个双抗药物批准上市。在超过半个世纪的时间，研究人员一直在克服各种各样的困难，比如免疫原性、蛋白表达水平、CMC，药代药动，生物学机理等难题。技术上也不断在优化，从单抗杂交瘤技术到抗体人源化技术，再到后来的抗体全人源技术等等，直到最近几年随着关键技术领域的突破和对疾病生物学认知的进步，双抗药物的研发才进入到了一个快速发展期。
其中，业界花了很长时间攻关双抗药物的重链异源双聚体和轻链错配问题等抗体工程的技术难题。双抗领域也涌现了一些突破性的技术平台，从生物功能相关指标（如有效性、安全性、PK/PD和免疫原性）、可开发性指标（如表达水平、可溶性、稳定性、粘度等）到工业化生产等维度具有不同的优势。比如药明生物具有自主知识产权的双抗技术平台WuXiBody®，很好地解决了轻链错配问题，CMC的特性优越，兼具独特的生物学灵活性，可以构建各种不同的价数（如一价一价组合、一价二价组合、或一价二价组合的双特异性抗体）以满足不同项目的生物学特性需求。该平台自推出以来也是备受业界关注，截至去年底已经签了29个项目，获得行业内的广泛认可。目前我们的合作伙伴已经提交首个WuXiBody®双抗项目的IND申请，预计今年还将有更多WuXiBody®项目进入IND阶段。
问题3:
目前抗体药研发领域非常火热，研发方向也越来越多样，您在艾伯维期间曾领导靶点验证方面的工作，在立项和靶点选择上您是否有什么见解可以分享一下？ 顾博士：首先，中国医药产业发展历程是从原料药、专利过期仿制药，再到快速跟随模仿，最后逐渐走向真正创新，这是一个必然的趋势和渐进的过程。一个行业要走向世界，国际化、创新化以及商业化是必须要经历的一个过程。 我在艾伯维期间做研发立项和靶点选择时，首先以患者为中心，了解疾病的发生发展机制，背后的生物学机理是什么。实际上，现在已经有很多工具可以帮助我们做这方面的深入研究，除了传统的生物学、药理学和药效学方法以外，包括蛋白组学、基因组学、代谢组学以及AI等大数据的新兴技术，可以帮助我们更精准的找到和疾病相关的一些生物学机理和靶点，并帮助分析这些靶点之间的相互关系。即从病人的角度出发去找药物研发的线索。找到线索以后进一步验证靶点或者通路的重要性，并进一步找到致病的关键靶点和选择药物干预的方法。 当然，任何研究不可能是一个人独立完成的，没有一个成功的新药是仅由一个实验室或者一家公司开发出来的，实际上这是整个业界共同的努力。但是，由于生物学的复杂性，大家对很多东西的理解可能是有偏差、不准确的，或者视角和见解有所不同，有时候浩瀚的信息也会成为一种杂音。如何在大量无效的信息中大浪淘沙筛选关键信息，找到自己的洞见则非常重要。这些洞见将帮助研发人员确定关键靶点并立项，之后进行靶点验证。 靶点验证主要分为两方面工作：首先是用基因遗传学进行干预，敲除目标基因或者使目标基因过度表达，在正常情况下或疾病状态下观察对实验动物是否会产生影响，这会为靶点的发现提供重要线索。如果证实某个靶点在遗传水平很重要。接着我们就可以通过药物学干预进一步观察效果，如果在这个阶段也观察到有结果差不多就完成了靶点的初步验证工作。 当然，这是跨国药企做立项或靶点验证的方法，但并不一定完全适用于所有的新药研发公司。因为这种方法投资高，战线长，失败率非常高，从刚开始看到点希望到最后靶点验证差不多仅有10%的成功率，把靶点做成药进入临床试验，又是只有10%的成功率，总体而言就是1%的成功率，这对很多企业来说成本太高风险太大。但从新药研发生态圈的角度来看，需要有人来支持做这方面的工作。作为一家药企，囿于资源有限和风险管控，即使不做新靶点发现和验证工作，但仍需要有人能够深度解读这方面的信息，这是向前迈进一步，跳出目前二期临床数据导向立题，避免同质恶性竞争，先人一步布局，选靶点立项和开发同类最优药物所必需的。 从另一个角度来说，很多新药发现都是经过从早期研发到临床试验的好几轮的尝试，即便当时在临床失败了，也会给我们提供很多非常有用的信息。至少它证明了信号通路是否重要，这个通路究竟在疾病里起什么作用，在临床上效果如何，问题出在哪，验证了哪些关键的生物学和技术问题，进而让大家集思广益去克服这个问题。分析这些失败或不足的案例也能够帮助药企开发出下一代的药物。即使临床成功的药物，特别是同类最先的药物，往往不是同类最优的药物，临床上的一些发现仍然可以为开发下一代同类最优药物提供宝贵的经验。实际上很多重磅药物比如抗TNFa的抗体药物修美乐HUMIRA(Adalimumab)和选择性JAK1抑制剂RINVOQ （Upadacitinib）都不是同类最先的药物，但都找对了显著提高临床疗效的关键之处，从而成就了同类最优药物，为病患带来了巨大临床价值。 问题4:
顾博士：这个问题实际上又回到当时我们发表的那篇综述上，首先双抗药物研发还是要从生物学角度出发，即生物学驱动去选择合适的双抗平台，在选择平台和双抗分子时，还要考虑药效毒理，免疫原性、药代药动、表达纯化理化性质等CMC因素。绝大多数双抗药物需要做到较长半衰期，如果没有IgG，没有Fc端，半衰期通常是比较短的，所以我个人认为大多应用场景还是以IgG样平台为主，除了IgG还有大家熟知的其它一些解决方案来增长半衰期。在某些应用场景，可能并不需要很长的半衰期，有时需要较小的分子量，这时可以选择没有非IgG的双抗格式，这些在我们的综述中都有详细介绍。
问题5:
顾博士：单抗药物通过一个靶点或者信号通路发挥作用机理，而双抗则能够同时靶向两个靶点或者同一个靶点的两个不同表位以期实现潜在的“1+1>2”的治疗效果。双抗最大的优势就在于它可以实现单抗或单抗联合用药没办法实现的一些治疗理念，包括利用T淋巴细胞重新定向以杀死肿瘤细胞；利用双抗把FX和FIXa交联以治疗FVIII缺失引起的血友病；通过双抗借助血脑屏障上的转运受体将药物运输至脑部用以治疗中枢神经疾病。
癌症是人类面临的最大疾病挑战之一，免疫治疗是最近几年的热门研发领域。抗肿瘤免疫治疗最重要的原理就是动员T细胞对肿瘤的识别和杀伤，这需要T细胞表面特异受体TCR和肿瘤表面的MHC/Peptide复合物特异性识别。大家想出来另一种非常好的治疗理念，就是能不能用双抗使T细胞绕开这种特异性识别，CD3是最常见的T细胞表面抗原，CD3/TAA双抗用抗CD3抗体把T细胞重新定位到肿瘤相关表面抗原（TAA）高表达的肿瘤细胞，绕过MHC/Peptide复合物特异性识别的要求，激活T细胞将肿瘤细胞杀死。所以很多药企会选择以CD3靶点和TAA相拼开发肿瘤靶向免疫药物。
对于同质化竞争问题，这在针对生物学机理相对较为清晰的单一靶点领域，确实是一个需要业界同仁大家一起深刻思考的问题。在CD3xCD20、CD3xBCMA等双抗靶点领域，也已经有很多公司在开发相关药物，但是从去年ASH（美国血液学年会）上各家企业报告的临床结果可以看出，尽管是相同靶点组合的双抗药物，由于每家公司对治疗理念的理解不一样，对疾病和靶点生物学的理解不一样，在分子设计上就产生了差异化，因此药物在临床上表现出的有效性和安全性也就不完全一样，甚至相去甚远。所以相对单抗来说，当新药研发进入深水区之后，随着一些复杂药物研发难度的增加，也帮助避免了一些同质化竞争，最后只有优者胜出。
问题6: 当然，现在很多新的双抗靶点出现，但成药还面对很多挑战，比如技术挑战和生物机理挑战。药明生物作为业界领先的一体化生物制药能力和技术赋能平台，能否分享一下你们是如何帮助客户解决这些挑战的？技术平台在双抗开发中扮演着怎样的重要角色? 顾博士：尽管现在新双抗靶点很有潜力，但在成药性方面依然面临一些挑战，比如双抗的结构、表达量、理化性质和药代药动等各方面都具有非常大的挑战。药明生物作为全球领先的开放式、一体化生物制药能力和技术赋能平台，我们的理念就是为全球生物制药公司和生物技术公司提供全方位的端到端研发服务，帮助任何人、任何公司发现、开发及生产生物药，实现从概念到商业化生产的全过程。 生物药物研发过程一般涵盖五个阶段：药物发现、临床前开发、早期（I及II期）临床开发、后期（III期）临床开发以及商业化生产。每一步都充满挑战，正因为我们全方位一体化的端到端解决方案，客户可以根据自身的需求选择从各个端点切入，使用我们提供的服务。目前，在药明生物平台上开发的综合项目已经超过350个，其中有43个双抗项目，目前已经有3个项目进入商业化生产阶段，另外还有20多个项目处于3期临床试验阶段。其中，有些项目自早期药物发现阶段就在药明生物平台上开发，更多的是在临床候选药物选定后从CMC细胞系构建开始的，我们的药明生物速度保证了业界从DNA到IND的交付时间，也有项目从I、II期和III期临床开发阶段进入药明生物的平台进行开发的。正是得益于这些项目服务过程中积累的经验，我们不断打磨全球领先的技术和赋能平台，进而帮助更多新药研发理念走向成功，更好地实现客户的成功就是我们的成功，让天下没有难治的病难做的药，造福全球病患。 问题7:
您能否展望一下未来十年、二十年医药行业，有哪些新技术平台值得关注呢？
顾博士：随着研究人员对疾病生物学机制更深入和清晰的理解，新药领域进展层出不穷，这也带动着新药开发技术平台不断更新。无论是小分子化合物还是大分子药物的开发，或者一些全新的领域最近几年都取得了长足的进展，DEL， FBDD，PROTAC，双抗多抗，ADC和AOC等偶联药技术, mRNA疫苗、RNAi等核酸技术、溶瘤病毒，CAR-T、CAR-NK和U-CAR等细胞治疗技术，CRISPR和单碱基编辑等基因编辑技术的发展都日新月异，应用这些创新技术开发创新药也逐渐成熟。另外，AI技术的出现和发展也可以帮助业界更好更快地设计和发现药物，相信随着科学技术的进步和大数据的不断积累，将来有可能会颠覆新药发现，药物临床开发和医生对药物的精准使用和健康管理，更好地为人类疾病治疗和预防提供强大的支持。
无锡药明生物技术股份有限公司简介
药明生物（股票代码：2269.HK）作为一家香港上市公司，是全球领先的开放式、一体化生物制药能力和技术赋能平台。公司为全球生物制药公司和生物技术公司提供全方位的端到端研发服务，帮助任何人、任何公司发现、开发及生产生物药，实现从概念到商业化生产的全过程，加速全球生物药研发进程，降低研发成本，造福病患。截至2021年3月22日，在药明生物平台上研发的综合项目达361个，包括190个处于临床前研究阶段，137个在临床早期（I期，II期）阶段，32个在后期临床（III期）以及2个在商业化生产阶段。预计到2024年后，公司在中国、爱尔兰、美国、德国和新加坡规划的生物制药生产基地合计产能将达到43万升，这将有力确保公司通过健全强大的全球供应链网络为客户提供符合全球质量标准的生物药。
