提到辉瑞你会想到什么，家喻户晓的小蓝片“伟哥”？常年位居药企营收榜单的“宇宙大药厂”？
在辉瑞的身上有着许许多多闪光的标签。但即便像辉瑞这样的存在，也难逃“中年危机”。
2019年辉瑞的营收增速放缓，曾经全球制药营收第一的桂冠已被罗氏摘得，辉瑞滑至第三位。到了2020年，辉瑞更是下滑至第八名。彼时在不少人看来，辉瑞的时代过去了。辉瑞的营收下滑有迹可循。一方面，立普妥、万艾可、络活喜等经典老药遭遇专利悬崖，最畅销的沛儿肺炎疫苗销售额也出现下滑趋势；另一方面，辉瑞的管线青黄不接，短期内难以找到下一个重磅大单品扛起重任。据德勤的研究显示，生物制药公司的研发回报率节节下滑，2010年为10.1%，到了2018年，头部12家药企的回报率只有1.9%。大环境如此，有着170多年历史的辉瑞也很难独善其身。就在大家以为辉瑞将就此沉沦之际，新冠疫情为辉瑞带来了转机。辉瑞瞄准新冠疫情迅速布局，疫苗、口服药双双成功。仅一款率先上市的新冠疫苗，今年前三季度便为辉瑞贡献244亿美元营收。辉瑞在三季报中更是将全年营收的预期，提高到780亿~800亿美元。要知道，去年辉瑞全年营收仅为419亿美元，不仅痛失全球药企营收冠军宝座，更是一下跌至第八名。如今凭借新冠疫苗，辉瑞将重回巅峰。若是顺利，口服药也将很快为辉瑞帝国，添砖加瓦。新冠疫情之下几家欢喜几家愁。前者如Moderna、BioNtech，踩中新冠疫苗，直上云霄；后者如赛诺菲，研发进度太慢，痛失新冠疫苗机会。而辉瑞呢，同时押中新冠疫苗和特效药，无疑是最大赢家。辉瑞的BNT162b2作为第一款上市的新冠疫苗，有效率令全球沸腾。2020年11月18日，辉瑞公布了其新冠疫苗III期临床试验的最终数据，有效率达到了95%，65岁以上人群有效率达94%。今年8月23日，辉瑞疫苗又获得美国FDA的全面批准，由此成为第一个获得完全批准的COVID-19疫苗。根据辉瑞三季报，第三季度仅新冠疫苗收入就达130亿美元。辉瑞预计，全年新冠疫苗的收入将达到360亿美元。这么说吧，自1998年诞生至今，“伟哥”（西地那非）累计销售额接近340亿美元。新冠疫苗只用了一年时间，便超越“伟哥”。2020年，辉瑞全年的销售额也才419亿元。而如今仅凭借这一款疫苗，就直逼辉瑞去年全年所有的药品收入。不得不说，新冠疫苗是十足的造富利器。这还没完，在新冠疫苗上市后一年，辉瑞再次带来令全球惊喜的消息。11月5日，辉瑞披露了新冠口服抗病毒药物PAXLOVID的II/III期临床试验中期数据，结果显示，患者的住院或死亡风险降低了89%。这一结果媲美中和抗体，使得新冠流感化的可能性进一步增大。资本市场为之亢奋不已，辉瑞市值也一夜暴增268亿美元。不过，在口服药数据发布后，不少人担心新冠口服药会影响疫苗的销售。但其实，疫苗和药物并不是相互替代的关系，而是互补。因此，辉瑞的疫苗和口服药并不会出现左右手打架的情况。而高盛此前预计，新冠口服药市场规模有望达到150亿美元至200亿美元。辉瑞已经向FDA提交PAXLOVID紧急使用授权申请。另外，根据《华盛顿邮报》报道，预计拜登政府本周将宣布一项数十亿美元的交易，购买1000万疗程的辉瑞新冠口服药。显然，PAXLOVID成功上市后，将成为辉瑞的另一台印钞机。在新冠疫情之前，疫苗市场四大龙头葛兰素史克、赛诺菲、默沙东、辉瑞，合计占有全球疫苗市场90%以上的市场份额。但疫苗四巨头中，辉瑞是最早下注新冠疫苗研发的。为何葛兰素史克和默沙东等疫苗巨头没有第一时间研发新冠疫苗？做疫苗，公认的投入大、风险高、费时费力。有任何变数，都可能前功尽弃。当时，新冠疫情爆发不假，但疫情的走向仍难以预测。很有可能出现像当年SARS一样的情况：产品还未被研发出来，疫情就消散了，届时研发费用只能打水漂。更何况，辉瑞下注的mRNA疫苗此前从未有产品上市，它的安全性、有效性也有待考证。辉瑞和其它冲在疫苗研发最前线的药企一样，都是冒险者。这次冒险辉瑞其实也做了不少的准备。在合作伙伴方面，辉瑞选择了mRNA三大巨头之一BioNtech。早在2018年，辉瑞就曾以1.2亿首付、3.05亿里程金，牵手BioNTech开发mRNA流感疫苗，彼时BioNtech还只是一家创立了10年尚未IPO的Biotech。由于之前的合作基础，使得辉瑞对BioNtech的实力知根知底，因而选择其作为自己的合作伙伴最为稳妥。按照合同，BioNtech提供技术和产权，辉瑞出钱出力。除了向BioNtech支付1.85亿美元的预付款外，辉瑞还要垫付疫苗成功商业化之前的所有研发费用。据BioNtech财报显示，2020年辉瑞为其垫付的研发费用约3.79亿美元。按双方平分研发费用的约定，辉瑞在研发方面垫付的资金不会少于这个数。有人说辉瑞不过是个代理，主要还是靠BioNtech。错了，不只是财大气粗，若没有辉瑞在生产工艺、商业化各方面的支持，BioNtech恐怕也很难在短时间内获得成功。辉瑞在国际临床试验开展、上市报批和市场营销方面的经验，是很多中小药企难以望其项背的。在前期，制造疫苗经验丰富的辉瑞帮助BioNTech把控复杂的临床和监管流程，对从未经历过新药上市的BioNTech来说，辉瑞帮他们解决了一个大麻烦。在中期，疫苗获批上市，辉瑞为疫苗提供强大生产制造能力。辉瑞的工程师通过不断改进工艺，解决了疫苗生产中的关键问题，将疫苗生产时间从110天缩短到30天，极大提高了疫苗的供应速度。在后期，商业化方面，辉瑞也发挥了其强大的销售能力。要知道，辉瑞在疫苗销售渠道方面有着强大的优势，在新冠疫苗之前，世界上最畅销的疫苗，沛儿肺炎疫苗就是辉瑞的产品。凭借辉瑞强大的销售渠道，mRNA疫苗得以快速铺开，迅速实现了商业化。虽然BioNtech技术很重要，但如果没有辉瑞的协同，仅凭BioNtech也很难完成这一大单品的构建。这一点从Moderna新冠疫苗的表现我们就能知道。同为mRNA疫苗，有效率相差不大，但Moderna新冠疫苗上半年销售额仅59.3亿美元，而辉瑞/BioNTech新冠疫苗的销售额达113亿美元，是Moderna的两倍。凭借新冠疫苗的成功，BioNtech名震世界，辉瑞也将重回全球医药霸主的位置，这也算是给冒险者最好的嘉奖。从这个角度来说，辉瑞与BioNtech是互相成就。在新冠疫苗研发战中夺得先机的辉瑞，又在新冠口服药物研发中有了里程碑式的胜利。新药研发领域有两个十年之说，即药物研发用时超过十年，成功率低于10%。那么，辉瑞的新冠口服药为什么能在短期内迅速研制成功，是打破了双十定律吗？并不是。事实上，辉瑞的新冠口服药PAXLOVID的研发也非一日之功。这款药物实际上是复方抗病毒药物，由PF-07321332和利托那韦两部分组成。其中，PF-07321332的雏形可以追溯到2003年。彼时“非典”大爆发，辉瑞的研发团队也开始研制针对SARS的药物，设计出了SARS病毒的3CL蛋白酶抑制剂PF-00835231。不过，这个药物还没来得及发挥用武之地，“非典”就消散了，它也被搁置起来。直到新冠肺炎开始流行，研究人员发现新冠病毒与SARS病毒有着一定的相似性。比如说，两种冠状病毒的基因组可以编码两个相同的大型多聚蛋白，这种蛋白经过蛋白酶的水解会产生用于病毒复制的非结构蛋白。在这个过程中，3CL蛋白酶起到关键作用，如果抑制了3CL蛋白酶，多聚蛋白无法水解，那么病毒将不能进行复制。而且新冠病毒和SARS病毒的3CL蛋白酶序列在进行蛋白质切割的位置也完全相同。那曾经用于抑制SARS病毒的3CL蛋白酶抑制剂，对于新冠病毒会不会同样有效？辉瑞把这个曾经压箱底的PF-00835231拿出来继续研究。临床前实验表明其具有合适的药物特性，可以作为COVID-19的静脉治疗药物进一步开发。但在新冠大流行之下，已有多种疫苗、中和抗体等上市，静脉注射剂缺乏竞争力。好在后续开发的可口服3CL蛋白酶抑制剂PF-07321332，潜力很大。一期结束后，辉瑞随即推进PF-07321332的国际多中心2/3期临床试验，并在4个多月的时间内取得了中期分析结果。在进一步的研究中，研究人员发现艾伯维的抗HIV治疗常用药利托那韦，能够减缓PF-07321332的代谢、分解，延长药物的作用时间，两者联用能起到1+1＞2的作用。至此辉瑞的PAXLOVID诞生。其中，固然有运气成分在，但阿拉伯有句谚语说，“金字塔是一块块石头垒成的。”这句话对辉瑞同样适用，在新冠疫苗和口服药的成功背后，是其丰富的研发经验、管线储备。哪有什么突如其来的幸运，不过是厚积薄发罢了。不过，换个角度来说，若是没有这场疫情，以及辉瑞的冒险豪赌，一场中年危机怕是难捱了。
