最新报告：间充质干细胞外泌体具有杀死肿瘤细胞的能力

撰文：福建医科大学 YANG

专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授

近日，发表于《scientific reports》的一篇文章展示了脂肪间充质干细胞外泌体抑制耐药三阴性乳腺癌生长的潜在治疗作用。这项研究得出结论：间充质干细胞外泌体是一种潜在的乳腺癌生物疗法，可以作为其他标准治疗的补充疗法，以提供更好的疗效，而不会出现不良反应。

目前，耐药三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗包括新辅助化疗，以及联合选择性PARP抑制剂和PDL-1抑制剂等。尽管如此，TNBC仍有可能会转移和复发。因此，寻找替代策略对于治疗侵袭性TNBC细胞至关重要。

在本研究中，研究人员开发了一种不同浓度的人脂肪间充质干细胞外泌体制剂的加工方法，并对其分子组成进行了评价。在体外采用乳腺癌细胞株和裸鼠乳腺癌模型进行了实验研究，发现外泌体具有剂量依赖性抑制三阴性乳腺癌生长的作用。

此外，为了进一步证明其疗效，还评价了它在单药治疗和与紫杉醇联合治疗中的疗效。该研究认为可考虑将外泌体制剂用作标准化疗的附加疗法。据了解，这是首次将间充质干细胞外泌体作为一种潜在的治疗TNBC的综合研究。

间充质干细胞外泌体：潜在的乳腺癌治疗方案

在本研究中，研究人员首先制备出了冷冻干燥后的干细胞分泌物，通过物理和生化表征方法发现其中富含蛋白质、脂质和 RNA 以及作为微量元素存在的 钙，铁，和磷。

在成功制备间充质干细胞外泌体后，研究人员首先开展了体外试验，即利用TNBC细胞株进行试验。结果表明，当外泌体浓度超过20 mg/ml时，肿瘤细胞会被显著杀死，但在该浓度下，对正常细胞没有毒性。当浓度达到70 mg/ml时，可诱导90±10%的癌细胞凋亡。

图片来自文献[1]

在体外细胞试验获得成功后，研究人员又快马加鞭地进行了动物试验。研究人员将TNBC小鼠模型分为三组，其中一组接受浓度为50 mg/ml间充质干细胞外泌体瘤内注射；一组接受100 mg/ml瘤内注射；另一组仅注射生理盐水。每天注射50 mg/ml和100 mg/ml剂量的肿瘤后，肿瘤没有生长，而注射生理盐水后，肿瘤有明显的生长。

图片来自文献[1]

对接受注射治疗后的肿瘤标本进行苏木精-伊红染色，其中蓝色染色的区域为肿瘤坏死区（箭头所指区域）。从染色结果可以看出，接受生理盐水注射后，看不到有蓝色的肿瘤坏死区，视野中均为广泛粉红色染色的癌症组织。而外泌体注射治疗后，可以看到箭头指向的蓝色肿瘤坏死区。

图片来自文献[1]

此外，该研究还进一步评估外泌体是否与常规化疗药物紫杉醇有协同作用，结果发现，其对紫杉醇耐药的TNBCs生长有抑制作用。

干细胞及其外泌体：癌症治疗的新思路

近年来，干细胞疗法在再生医学领域取得了许多突破性的进展，适应症不断增加。其在癌症治疗中的应用也在不断探索中。干细胞可以产生一些因子，如TNF-α相关的凋亡诱导配体(TRAIL)和IFN-β，这两种因子都可以抑制癌症。

此外，干细胞来源的外泌体也逐渐受到大家的重视。其不仅可以避免同种异体移植免疫排斥反应，还可以在实验室的受控条件下提取，甚至可能进行工程化生产。因包含有益的抗癌因子，将来有可能成为一种更可靠的癌症生物治疗方法。

从https://clinicaltrials.gov/网站我们发现目前临床上有4000余项与干细胞相关的癌症治疗登记在案，这也从侧面反映出干细胞对于癌症治疗的巨大潜力。

一项研究发现[2]，间充质干细胞可以通过调节肿瘤微环境中的免疫成分来减缓癌症的进展。在结直肠癌大鼠模型中接受间充质干细胞给药，不仅能减少肿瘤的生长，还够减少放疗相关组织损伤。

此外，干细胞用于癌症治疗的另一途径是通过分化为能够攻击癌细胞的细胞。这方面研究较多的是诱导多能干细胞（iPSC），目前，iPSC已成功分化出具有攻击癌细胞能力的NK细胞，NKT细胞等，相关实验正在抓紧进行中。

总结

癌症治疗仍然是目前医学界的一大难题。近年来，大量新的治疗方法正在研究中，其中包括干细胞及其衍生物。从上述研究我们也可以看出，无论是单独使用还是与标准疗法联合使用，干细胞外泌体均显示出强大的肿瘤抑制特性，这表明将来有可能是一种潜在的癌症治疗方案。

不过，目前的研究结论仍然处在临床前阶段，未来还需要进行更深入的基础研究以明确其作用机理以及进行更多的动物及临床试验以验证其安全与有效性，来推动干细胞及其外泌体在癌症生物疗法领域的研究与应用。

参考文献：

[1] Nadesh R, Menon KN, Biswas L, Mony U, Subramania Iyer K, Vijayaraghavan S, Nambiar A, Nair S. Adipose derived mesenchymal stem cell secretome formulation as a biotherapeutic to inhibit growth of drug resistant triple negative breast cancer. Sci Rep. 2021 Dec 6;11(1):23435.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34873206/

[2] François S, Usunier B, Forgue-Lafitte ME, L'Homme B, Benderitter M, Douay L, Gorin NC, Larsen AK, Chapel A. Mesenchymal Stem Cell Administration Attenuates Colon Cancer Progression by Modulating the Immune Component within the Colorectal Tumor Microenvironment. Stem Cells Transl Med. 2019 Mar;8(3):285-300.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30451398/