石药集团苏晓晔博士：核酸药物已在国内生根发芽，未来必将占据药物商业化品类的一席之地

第九届BioCon Expo组委有幸率先邀请到石药集团核酸药物研究院负责人苏晓晔博士进行专访，也敬请期待苏晓晔博士在BioCon大会现场（7月20-22日，杭州国际博览中心）围绕核酸药物的CMC研究要点所带来的精彩分享！

苏晓晔博士：

随着mRNA新冠疫苗这两年的产业化落地和小核酸药物近几年集中获批上市，核酸药物领域已被认为是继小分子，大分子之后的第三种药物类型。事实上，尽管同属核酸类的分子类型，但是从适应症的选择上，药学研发和临床前研发上，mRNA和小核酸是完全不同的两类分子。从核酸药物市场的角度上说，我相信核酸药物从欧美国家成熟落地，目前在国内开始生根发芽，未来一定会在药物的商业化品种中占据一席之地，解决当前手段无法满足的临床需求，因此我对核酸药物的市场增长充满信心。

从应用前景上讲，我认为mRNA的第一个优势在其对免疫系统的充分调动上，在传染病疫苗类产品上，mRNA技术已经逐步兑现了这个潜力，是对现有预防性免疫手段的一个巨大补充。其次，在肿瘤免疫治疗和癌症疫苗的开发上，由于mRNA可对体液免疫和细胞免疫的充分调动，使这类产品具有预防和治疗双重叠加的能力，并具有长效性。当然这个领域也存在较高的技术壁垒，也是国外领先公司在传染病疫苗产品外的技术突围重点，是对现有手段的一种潜在巨大补充。另外，mRNA对免疫系统的调节能力使其与一些现有技术手段的联用具有协同优势，其特殊的PK特性使其对一些治疗手段的毒性改善上具有关键特点。

在小核酸药物领域，大家已经看到其对慢性代谢病治疗的差异化优势。尤其是siRNA特有的“催化”作用机制和胞内贮存机制使其能够做到半年甚至一年给药一次，极大的改善患者依从性。另外，从基因层面上而不是蛋白层面去解决问题，从一方面来讲可以差异化的解决一些现有手段的“耐药性”问题。另外，小核酸作用于胞内基因，其成药的靶点选择和机制的选择非常多。比如反义寡核苷酸既可以通过外显子跳跃上调蛋白表达，又可以通过核酶剪切下调蛋白表达，siRNA可通过RISC complex敲低基因表达，起到“四两拨千斤”的作用。在胞内的成药上，可以解决当前大分子难以触及的领域，又可以解决小分子胞内靶点没有结合“口袋”的成药难题。因此小核酸作为大小分子治疗手段的额外补充，具有重要的研发意义。

苏晓晔博士：

刚开始读博的时候，核酸药领域相对来说还是比较冷门的，全美国开这个领域的研究团队其实不是很多，从读博第一年开始进入这个领域，确实时间不短了。从业至今印象比较深的挑战一个是当时在Biogen推动小核酸药物诺西那生钠（Spinraza）全球上市的时候，由于一些国家的复核检验机构的设备不完善，导致一些in country test的放行方法无法转移，在很短的时间内重新做了很多方法的开发，验证和桥接，进行材料补充，这个是比较有挑战的。另一个挑战可能是在做新冠mRNA疫苗的时候，因为疫情形势的要求，项目从立项到临床申报的时间其实非常短，这就对团队协作和节点衔接的要求非常高，基本上没有容错空间，当然团队协作的结果还是很出色的，这两年也获得了两个批件。

在面对挑战的心态上，我认为不管是做研发也好，推进项目也好，遇到大大小小的挑战是常态。永远要有第二手方案，对一些潜在的风险做前置判断和前置研究，要保持阶段性的前瞻性风险分析。我认为很多时候能做成一件事不一定是做的比别人优秀，也可以是犯的错误比别人少。尤其是方向性的东西一旦犯错，代价是巨大的。

苏晓晔博士：

我认为核酸药物是基因治疗领域的一种相对成熟的细分技术领域。它同时具有基因治疗的一些共性优势和共性挑战。最近我比较关注一些新形式的核酸分子，比如环化的单链，自递送技术，改善分布的核酸结构改造，基于基因表达元件的间接调控策略等等。这些技术的底层逻辑其实是清楚的，但是化学改构对PK/PD 的相关性，免疫相关性，以至于临床相关性，核酸药物是有其完全独立的特点的。另外，由于这些非经典策略的使用，在工艺开发和质量控制上的难度肯定是增加了，那么这部分“代价”期待能够在切实的在“临床获益”上得到体现。另外在递送系统上的一些突破是值得关注的，不管是分子偶联策略还是各种病毒或者非病毒的递送载体。当然也有很多是实验室级别的突破，最关键的还是产业化上怎么去解决核酸递送的瓶颈。

在核酸药物研发上，待挖掘的潜力可以是解决精准的靶向性，解决工业化放大能力，改善递送系统潜在毒性，增强药物释放改善药物利用率，降低识别受体引发的免疫原性，解决递送系统潜在的补体激活效应和其他副反应等问题。

苏晓晔博士：

在未来的核酸药物研发上，沿着集团制定的发展策略，在集团执行总裁，首席科学家李春雷博士的带领下，基于我们对这两类分子的差异化理解，充分利用分子作用机制特点结合我们的平台优势，除了疫苗外之外进一步在的肿瘤免疫，代谢病等领域深入进行研发。

苏晓晔博士：

核酸药物领域在中国处于蓬勃发展的早期阶段，除了相关有经验的研发人员短缺，这个行业也有一定的规范化的要求。另外，我感受比较深的是现在的新兴技术层出不穷，成熟技术也已经充分证明自己，在这样的客观条件下如何进行产品的 “差异化”开发？我认为要做到真正的差异化竞争优势，不管是在立项上还是在技术上，我们的研发人员除了对自身研发领域的深度理解和积累，还要求我们对其他现有技术和尚在验证期的新兴技术的深度理解，只有这样才能精准找到现有技术无法解决的“痛点”，带来更加优效的解决方案，得到临床获益。对“未来技术”的投入和研发，可以帮助现有的技术平台进一步拓展边界，带来技术增量，帮助核酸药物领域可持续发展。