153-2012-0258
犬和猫心脏的原发性和继发性肿瘤并不常见。在两年期间，对83只患有心脏原发性(n=11)、心外良性(n=6)或恶性(n=66)肿瘤的犬和30只患心脏原发性(n=1)或心外恶性肿瘤(n=29)的猫进行了检查。超声心动图显示了4例犬原发性心脏肿瘤，但未检测到继发性心脏肿瘤。尸检后，对心脏和肿瘤的组织样本进行组织学和免疫组织化学检查。在犬中，原发肿瘤包括7例血管肉瘤、2例化学感受器瘤、1例横纹肌肉瘤和1例神经纤维肉瘤。在检查的66只犬中，有24只在心脏中发现了心外肿瘤的转移(15只癌，6只淋巴瘤，3只血管肉瘤)。在猫中，发现了1例原发性心包血管肉瘤和5例继发性心脏肿瘤(2例淋巴瘤，3例癌)。猫的心脏肿瘤在临床上未被确诊，但通过详细的心脏大体切片(n=2)或组织病理学检查(n=3)被发现。该研究显示了患有心脏转移肿瘤的犬的数量出乎意料的高(36%)。
Published by Elsevier Ltd.
关键词：心脏肿瘤、猫、犬、心、肿瘤
01
介绍
原发性心脏肿瘤在动物中很少见，据报道发生率为0.12%(Detweiler and Patter-son,1965), 0.17% (Ware,1995)和4.33%(Prange et al.,1988)以及0.03%的猫(Ware, 1995).在人类中，12485例尸检中有0.056%发现了原发性心脏肿瘤(Lam et al.,1993)。在犬中，血管肉瘤是最常见的心脏肿瘤(Walter andRudolph, 1996)，主要发生在右心房(Kleine et al., 1970；Geisel et al., 1986；Madron et al.,1987)。报道的其他犬原发性心脏肿瘤包括化学感受器瘤(Cho et al., 1998)、颗粒细胞瘤(Sanford et al., 1984)，软骨肉瘤(South-erland et al., 1993；Albers et al., 1997)，骨肉瘤(Schelling and Moses,1994)、纤维肉瘤(Madarame et al., 2004)，恶性混合间充质肿瘤(Machida et al., 2003)，淋巴瘤(Shigaet al., 1994)，纤维瘤(Lombard and Goldschmidt, 1980)，横纹肉肌瘤(Krotje et al.,1990；Robinson and Maxie,1993)，神经纤维瘤(Robinson and Maxie,1993)、血管脂肪瘤(Liggett et al., 2002)，粘液瘤(Darke and Lea,1974)以及间皮瘤(McDonough et al., 1992)。在猫中，关于原发性心脏肿瘤的报道包括单一的血管肉瘤(Merlo et al., 2002)，血管脂肪瘤(Liggett et al., 2002)，骨化性粘液瘤(Camp-bell and Gelberg, 2000)，以及化学感受器瘤(Georgand Steinberg,1989；Willis et al., 2001).一般来说，继发性心脏肿瘤比原发性心脏肿瘤更容易发生(Luginbuhland Detweiler, 1965；McAllister, 1991；Robinson and Maxie, 1993；Walter and Rudolph, 1996)，转移性淋巴瘤、血管肉瘤、黑色素瘤和癌已经在犬和猫中被描述(Lugin-buhl and Detweiler,1965；Dobberstein and Tamaschke,1970；Geisel et al., 1986；Koch et al., 1994；Walter andRudolph, 1996).在大约15%死于肿瘤疾病的人类患者中发现了心脏转移(McAllister, 1991；Rolla and Calligaris-Cappio,2004);恶性黑色素瘤和癌(乳腺或支气管)的转移最常发生(Burke et al., 2004)，而在20-30%的患者心脏被检出淋巴瘤(Rolla et al., 2004)。
本报告描述了2002-2004年两年期间在莱比锡大学常规尸检遇到的原发性和继发性心脏肿瘤的犬和猫。
02
材料和方法
案例
在2002-2004年的两年期间，对83只犬和30只猫的晚期肿瘤疾病进行了病理学研究，在某些情况下(72只犬和16只猫),尸检结果与临床发现[病史、超声心动图（Sequoia 512; Acuson Corp., MountainView, CA,USA)和X线]相关。
尸检和标本
进行常规尸检，解剖心脏并进行肉眼检查。此外，切开乳头肌和隔膜(左心室和右心室壁乳头肌的纵向切口；隔膜的矢状切口)。然后将每个完整的心脏在4%福尔马林中固定48小时。随后，从心脏基部到心尖纵向切割切块(0.5厘米厚)，并检查切割表面。从左右心室游离壁、室间隔和主动脉获取全室壁厚度的切块。此外，任何心脏和心外肿瘤的代表性标本均经福尔马林固定。
组织病理学和免疫组织化学(IHC)
所有固定的标本都进行石蜡包埋，切片(3 mm)用苏木精和伊红(HE)染色进行组织病理学检查。对30只犬和14只猫的肿瘤标本进行IHC。一抗使用了下列单克隆小鼠和多克隆兔抗体:兔抗人CD3 (Dako，Hamburg，Germany)、小鼠抗人CD31抗原(Medac，Wedel，Germany)、小鼠抗人CD79(Dako)、小鼠抗人细胞角蛋白(Dako)、人抗小鼠结蛋白(Dako)、小鼠抗gp70和-p27 FeLV-anti-gen(Custom Monoclonals International Sacramento，CA，USA)、兔抗牛胶质纤维酸性蛋白(GFAP) (Dako)、小鼠抗人神经元特异性烯醇化酶(NSE) (Dako)和小鼠抗猪波形蛋白(Dako)。使用的第二抗是大鼠抗小鼠IgG (Dianova，Hamburg，Germany)和猪抗兔IgG (Dako)。视情况使用小鼠过氧化物酶-抗过氧化物酶(PAP)复合物(Dako)或兔PAP复合物(Dako)。一抗大鼠抗小鼠CD45R (Biozol Diagnostika，Eching，Germany)也用于间接过氧化物酶技术，具有生物素化的二级抗体兔抗大鼠IgG (Serva，Heidelberg，Germany)和抗生物素蛋白-生物素试剂盒(Vectastain ABC- Kit，Eching，Germany)。二氨基苯甲酰二氢氯化物(Sigma-Aldrich Chemie，Taufkirchen，Germany)用作显色剂，载玻片用巴氏染色法复染(Merck,Darmstadt,Germany)。正常犬或猫组织切片作为阳性对照。通过用非免疫兔或小鼠血清代替第一抗体获得阴性对照。
03
结果
犬原发性心脏肿瘤
在11只犬中发现了原发性心脏肿瘤(表1)，以中年(平均8.0873±3.98岁)和大型犬种为主。没有观察到明显的性别偏向。
临床发现：主人告知了以下非特异性症状:厌食(n=2)、冷漠(n=2)、虚弱(n=2)、轻瘫(n=2)、呕吐(n=2)和腹部肿大(n=3)。三只犬突然死亡。
五只犬表现出心脏病症状。影像学上，在4例病例中可见圆形心影(心脏扩大),其中两例尸检显示有心包积液。超声心动图显示了以下异常:在一只9岁的混血犬中，一个心房肿块后来被证明是血管肉瘤；在一只10岁的杜宾犬中，主动脉周围的肿块后来被证明是化学感受器瘤；在一只爱尔兰塞特犬中，心肌出现斑片状回声，后来证明是神经纤维肉瘤引起的(图.1A);一只10岁的莱昂伯格犬出现不对称的心肌肥大，后来证明是血管肉瘤。心电图显示一只爱尔兰塞特犬和一只杜伯曼犬出现室性心律失常，这可能与后来证实的肿瘤(分别为神经纤维肉瘤和化学感受器瘤)有关。
病理发现：主要由心包积血(n=6)、心包积液(n=6)和心脏肿块。大部分直径超过0.5厘米。在8只动物中观察到源自原发性心脏肿瘤的心内和心外转移(表1).在组织学上，根据其形态学模式、cd31和波形蛋白的共同表达，7只犬位于右心房的肿瘤被诊断为血管肉瘤。根据部位和外观(光滑、暗红色、直径达5厘米的肿块)将其归类为原发性心脏肿瘤。在两只犬的心包和6只犬的心肌中发现了许多小的转移灶(图.2).组织病理学上，心脏血管肉瘤主要为海绵状，而转移瘤通常呈毛细血管或实性生长。
RA，右心房；LV，左心室壁；RV，右心室壁；IVS，室间隔；P，心包；
心脏底部的两个肿瘤(图.3A)是柔软的，棕色的，直径4-6厘米。组织病理学上，这些肿瘤由巢状或簇状的上皮样细胞组成，被形成器官样模式的薄网和纤维小梁包围和分隔。大的多形性肿瘤细胞浸润在心肌细胞之间(图.3B).病变的形态和神经元特异性烯醇化酶的表达(图.3C)符合化学感受器瘤的诊断。肿瘤细胞的细胞角蛋白和波形蛋白呈阴性。
在一只爱尔兰塞特犬中，一个坚硬的白色神经纤维肉瘤浸润了室间隔和右心室壁。总体外观(图.1B)与超声心动图一致，显微镜下可见具有多个有丝分裂的纺锤形间充质肿瘤细胞(图.1C);这些细胞表达胶质纤维酸性蛋白和波形蛋白(图.1D)。一只1岁杜宾犬发生多发性原发性横纹肌肉瘤。心脏肿瘤病灶直径可达0.5厘米，坚硬，白色。它们主要分布在左右心室的心肌层以及室间隔中。组织病理学上，这些高度多形性的肿瘤由成肌细胞(80%圆形细胞和20%梭形细胞)交织成束组成，伴有一个或两个偏心的多形性细胞核。每个高倍视野下的有丝分裂像数为1-3。肿瘤细胞的胞质显示强烈的结和蛋白表达。
图2。4岁拳师犬心脏原发性血管肉瘤，在心肌和心包内有大量病灶。H，心；L，肺；P，心包。
图3A-C。一只10岁杜宾犬的化学感受器瘤。(A)肉眼可见的心脏底部有一个肿瘤块(箭头)。(B)组织病理学显示成簇的上皮样肿瘤细胞，被薄的纤维束分隔。HE，Bar，40 um。(C)肿瘤细胞中NES的强烈免疫标记。IHC。Bar，30 um。
犬继发性心脏肿瘤
在66只犬中观察到原发性心脏外恶性肿瘤，在这66只动物中，24只患有继发性心脏肿瘤(表2)。
临床发现：在患有继发性心脏肿瘤的犬中，临床病史和症状主要与原发肿瘤有关。24只犬中的3只由于心脏压塞显示出右侧心力衰竭，一只犬显示出心房纤颤相关的左侧充血性心力衰竭。两只腹部血管肉瘤心脏转移的犬和一只肺腺癌转移的犬出现室性心律失常。两只犬发现了肺动脉高压，其中一只患有乳腺癌，一只患有血管侵袭性T细胞淋巴瘤。
病理发现：在尸检中发现的24只犬在其他部位有由原发性肿瘤（癌、恶性淋巴瘤或血管肉瘤）引起的心脏转移（表2），15只（62.5%）没有显示出心脏疾病的临床体征。
在这24只动物的17只中，肉眼检测到测量直径为0.2-1.5cm的心脏转移瘤，尽管有5只仅通过心脏的详细大体切片来检测。在其余7例中，仅通过组织学检查检测到转移或血管内肿瘤栓塞(表3)。在18只(75%)有心脏转移的犬中，病变发生在左心室游离壁的内1/3和/或室间隔(图.4);在剩余的25%中，发现右心房和/或右心室壁转移。心脏转移瘤的数目从1个到大约20个不等，但是它们的数目和大小似乎与临床心脏病学发现无关。
在以下动物中发现了心脏转移:13只患有原发性造血系统肿瘤的犬中的7只；3只患有髓系白血病患犬中的1只；5只患有T细胞淋巴瘤中的3只；5只患有B细胞淋巴瘤中的3只。4只转移淋巴瘤表现为多发性病变(直径0.3^1.0cm ),但其他仅通过组织学检查发现。在大多数病例中，临床结果似乎与心脏病变的分布无关。一只患有B细胞淋巴瘤的3岁混血犬表现出黄疸，但没有心血管疾病的迹象；然而，心肌被肿瘤细胞严重浸润(图.5)。相比之下，一只7岁的德国牧羊犬有严重的心房颤动、双心房扩张和肺动脉高压，但仅通过组织病理学检查发现肿瘤性T淋巴细胞的多灶性心肌浸润(图.6)。
在36只犬中发现了各种癌(表2).在其中的15例中，5只通过常规检查(图.7)、5只通过详细的大体切片(5只)、5只通过组织学检查检测到心脏转移。
在12只患有恶性乳腺肿瘤的犬中(单一癌 n=5、混合癌 n=4、癌肉瘤 n=3)，有6只发生了心脏转移。三例腺癌、两例复合癌和两例癌肉瘤导致心脏中的多个单一(n=4)或复合癌(n=2)病灶。在研究的6个病例中细胞角蛋白表达在这些转移肿瘤中通常很弱或不存在(图.8)。
在大多数犬中，在其他器官中也发现了转移(表2).然而，在两例膀胱移行上皮癌和1例肝脏血管肉瘤病例中，仅在心脏中发现转移。
图4。24只犬心脏内转移的典型部位(白点:癌转移；灰点:血管肉瘤的转移；黑点:淋巴瘤)。在一些病例中，在两个或多个位置发现转移。
图5。有恶性B细胞淋巴瘤的3岁混血犬心脏出现多个白色、
坚实的肿瘤灶。临床上没有明显的心脏衰竭迹象。
图6。一只7岁的德国牧羊犬的心肌中出现了大量的T淋巴瘤细胞，其临床症状为心房纤颤和双心房扩张。IHC，CD3抗体。Bar，50um。
图7。4岁混血犬子宫腺癌的心脏转移(箭头)
图8。15岁贵宾犬乳腺腺癌心脏转移灶中细胞角蛋白弱表达。IHC.Bar，40um。
猫的原发性和继发性心脏肿瘤
猫的心脏肿瘤比犬少得多，而且都是恶性的。在一只11岁的猫身上观察到一个表达CD31的原发性心脏周围血管肉瘤(图. 9A-C)。5例发生心外肿瘤转移(表4).
13只猫患有淋巴瘤，其中12只为B淋巴细胞，1只为T淋巴细胞。在4只猫中，免疫组化检测到FeLV抗原。在13只猫中的两只(B细胞淋巴瘤，FeLV阴性)中，在室间隔中发现了直径为3或5mm的孤立、白色、坚实的心脏转移瘤。
在1例中通过详细的大体切片确定了肺实体腺癌的心脏转移(直径0.5厘米)，在两只猫中通过组织病理学检查发现了乳腺腺癌的心脏转移(表3)。与犬一样，心脏转移瘤主要位于室间隔和左心室壁。
图11.一只11岁猫的心包血管肉瘤A-C.。(A)肉眼可见心包被一个柔软的红色海绵状肿瘤浸润。(B)肿瘤内皮细胞形成毛细血管结构。(C)肿瘤内皮细胞中CD31强烈表达。IHC.Bar，50um。
04
讨论
正如Ware (1995)目前的研究表明，犬(36%)的原发性心脏肿瘤似乎比猫(17%)更常见。与Kleine 等人(1970)一样，我们发现临床病史在很大程度上是非特异性的。通过常规方法，在11只犬中，只有4只能够进行原发性心脏肿瘤的临床诊断。一般来说，心脏症状取决于肿瘤的大小和位置。X光显示心包病变，但未能确定潜在的原因，而超声心动图显示心房或心肌肿块。这与以前的报告一致(Kleine et al., 1970；Koch et al., 1994；Kienle, 1998；Burke et al., 2004)。心电图显示一些犬出现房性或室性心律不齐，这可能与肿瘤部位有关(Baatz et al., 1992；Koch et al.,1994；Kienle, 1998)。使用其他临床方法(如核磁、CT或心肌活检)可能会提高这类肿瘤的临床诊断(Kienle, 1998；Burke et al., 2004)。
如果早期可以临床诊断，化学感受器瘤和一些良性心脏肿瘤可以手术治疗(Brisson and Holmberg, 2001)，就像人类的情况一样(Burke et al., 2004)。化疗已经用于心脏血管肉瘤的治疗(Madron et al.,1987)。然而，到病理诊断时，本系列犬中7个血管肉瘤中的6个在病理诊断时已经转移到许多器官。由于肿瘤的大小和位置，所有的原发性心脏肿瘤都经过病理学鉴定，但在某些情况下(神经纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、化学感受器瘤、淋巴瘤), 需进行IHC和超声检查以确定病变的组织。通过所应用的方法，临床上没有诊断出继发性心脏肿瘤，但是详细的病理学研究发现了意想不到的大量的心脏转移瘤。事实上，患有恶性肿瘤的犬中有36%的病例有转移到心脏，而在人类中，死于恶性肿瘤的患者中仅约15%发现了心脏转移(Rolla andCalligaris-Cappio, 2004)。
在人类患者中，心脏转移主要来源于恶性皮肤黑色素瘤和食管、肺和乳腺癌(Lam et al., 1993；Burke et al., 2004；Rolla and Calli-garis-Cappio, 2004).Walter and Rudolph (1996)。Walter和Rudolph 描述了2.14%患有肿瘤疾病(癌、淋巴瘤、黑色素瘤、肥大细胞肿瘤)的犬的心脏转移。在目前的研究中，淋巴瘤和乳腺癌的心脏转移是最常见的，但未发生黑色素瘤和肥大细胞瘤的心脏转移。本研究中相对较少数量的猫病例可能无法准确预测广泛的猫的发病率(例如猫乳腺癌)。
在犬和猫中，可以看到心脏转移主要在左室游离壁。这与在人类中的发现相反，在人类中发现约30%在右心室壁中，30%在左室游离壁中，30%在两个心室游离壁中(Rolla and Calligaris-Cappio, 2004)。此外，在人类中常见的心包转移瘤(McAllister, 1991,Lam et al., 1993)，仅在少数犬中发现。这些差异的原因和意义仍不清楚。对肿瘤患犬的心脏进行详细的大体切片和组织病理学检查，有助于识别小的转移灶，本研究的结果表明应特别小心地检查左室游离壁和室间隔的顶点。
由于一些化疗药存在心脏毒性，使用抗肿瘤药物治疗(如阿霉素)需要进行心脏监测(Henderson et al., 1982)。如本研究和以前的病例报告所示(Baatz et al., 1992；Koch et al., 1994)化疗开始前有心脏病症状(如心律不齐)的病例可能有心脏转移。然而，一些心脏转移的病例可能没有明显的临床心脏病症状。
这项研究受限于对临床发现的回顾性分析。然而，这仅仅反映了心脏肿瘤常规诊断中的一个常见问题。将来，犬猫继发性心脏肿瘤的临床诊断可能会变得越来越重要。肿瘤性疾病的治疗需要确定转移灶和肿瘤的详细特征。尸检时，本研究中的大多数病例显示除心脏外，其他器官也有转移。然而，心脏转移是否代表恶性肿瘤的晚期仍不清楚。值得注意的是，心脏转移瘤往往较小，有时在其他部位没有转移瘤的情况下发生。需要进一步的研究以阐明它们在犬和猫中的意义。
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