【译文推荐】甘精胰岛素与常规（短效）胰岛素方案用于管理猫糖尿病酮症酸中毒时，会有哪些差异呢？

2.1 案例选择

2014年1月至2017年10月期间被维也纳兽医大学（University of Veternomic Medicine Vienna）录取的患有自然发生DKA的客户养猫被考虑纳入研究。只有有糖尿病病史的猫（多尿和多饮，伴或不伴多食或体重减轻），至少2个临床症状符合DKA（心理状态评分≥包括1,20例呕吐或厌食）、血糖浓度高于肾阈值（15 mmol/L[270 mg/dL]）、血β-羟基丁酸（β-OHB）浓度>2.55 mmol/L和代谢性高阴离子间隙（AG）酸中毒（pH<7.27和AG>20.6 mmol/L）23例。排除标准包括国际肾脏利益协会（IRIS）肾衰竭大于3期（肌酐>431μmol/L[>4.9 mg/dL]），24例充血性心力衰竭，心理状态评分4分，以及治疗临床医生是否未遵守规定方案。根据Hayes等人描述的心理状态评分来判断心理状态（0=正常；1=能够独立站立，反应灵敏但迟钝；2=只有在辅助时才能站立，反应灵敏但迟钝；3=无法站立，反应灵敏；4=无法站立，无反应）。

2.2 治疗和监测

在出现或接近出现时，进行完整的病史和体检，并从头静脉或颈静脉采血。腹部超声检查是强制性的，而胸片等其他诊断检查则由临床医生自行决定。只要可能，通过膀胱穿刺术收集尿液。分别每2小时和6小时测量一次葡萄糖（毛细血管血）和β-OHB（静脉血）。从2014年到2015年，使用了经验证可用于猫的人体血糖仪和酮量仪，随后被经验证可用于猫的葡萄糖/酮量仪取代。分别每6小时和24小时评估一次静脉血气分析（温度校正ph值统计）和磷浓度。

在出现难治性低钾血症的情况下测量镁，如有必要，补充0.75 mmol/kg/24小时。所有猫都接受了DKA的标准护理，包括静脉注射0.9%氯化钠（液体缺乏：脱水×体重×1000=mL/24小时；维持：2 mL/kg/h，持续损失：估计）、钾（根据钾浓度以不同的量添加到250 mL液体袋中；表1）和磷（25%的钾为磷酸钾；不适用于磷酸盐>1.6 mmol/L[5 mg/dL]的猫）。

如果在入院时心血管系统评估后有指示，则在15至20分钟内间歇服用0.9%NaCl（10-15 mL/kg），不补充钾。此外，还使用了止吐药和胃保护剂，如有必要，还使用了抗菌药（首选阿莫西林）和疼痛治疗（类阿片）。在较严重的低磷血症猫的输液中添加额外的磷(≤0.49 mmol/L[1.5 mg/dL]）。兽医可自行决定在pH值<7时与碳酸氢盐浓度<11 mmol/L时联合使用碳酸氢盐，并在pH值<6.9时强制使用。如果使用碳酸氢盐，则需要在pCO2（静脉）浓度>0.51 kPa（38 mm Hg）时停止使用，以避免反常的脑酸中毒。对于胰岛素治疗，将猫随机分配到2个治疗组中的1个：CRI组（恒速常规（短效）胰岛素输注组）或甘精胰岛素组（间歇性SC/IM甘精胰岛素）。

在CRI组中，将每千克体重1.1单位的常规胰岛素添加到250毫升0.9%生理盐水袋中，并排出前50毫升，以便通过塑料管吸收胰岛素。该固定重量基础胰岛素输注在开始补液2小时后开始，以10 mL/h的恒定速率进行(∼0.05单位/kg/h），并根据需要每2小时调整一次，以使血糖浓度降低2至3 mmol/L/h（36-54 mg/dL）。在甘精胰岛素组中，所有猫在开始补液的同时接受2 SC单位的甘精胰岛素（不考虑体重），并在补液后2小时内每只猫接受1 IM单位的甘精胰岛素。如果葡萄糖>13.9 mmol/L（250 mg/dL），则随后每4小时重复IM注射（1单位/猫），并且每12小时以0.25单位/千克（基于估计的理想体重）四舍五入到下一个半单位或整个单位继续SC甘精胰岛素注射。两种方案的主要目的是使血糖浓度<13.9 mmol/L（250 mg/dL）。在这一点上，强化胰岛素治疗以10ml/h的速度继续进行，但静脉输液被改为含2.5%至5%葡萄糖的溶液，并进行调整，使血糖浓度保持在10至13.9mmol/L（180mg/dL至250mg/dL）之间。根据对人的建议，在葡萄糖<4.44 mmol/L（80 mg/dL）的猫中，胰岛素管理仅减少（至5 mL/h）或停止（由主管临床医生决定），尽管在计算的输注率下输注了5%的葡萄糖（见上文）。

胰岛素输注中未添加葡萄糖。对于食欲不振超过3天的猫，放置鼻食道喂食管，按照静息能量需求的标准估计（70 x【体重单位kg】0.75次方），每天给猫喂食4次液体饮食。

当猫适当补充水分后，开始自主进食，β-OHB<2.55 mmol/L，两组中的猫均改为完全SC胰岛素方案（甘精胰岛素q 12 h，0.25-0.5单位/kg[基于估计的理想体重和血糖浓度]）。

本研究的主要目的是比较胰岛素组之间血浆β-OHB浓度<2.55 mmol/L的时间。时间0定义为放置静脉导管和开始输液治疗的时间。次要观察指标为改善高血糖和酮血症的时间（h）、血糖≤13.9 mmol/L[250 mg/dL]）、酸中毒的缓解（pH<7.27）、第一顿饭的消耗和出院。

高血糖和酮血症的改善被定义为葡萄糖和β-OHB浓度的降低大于用葡萄糖/酮计测量的高浓度（CV%葡萄糖1.6%，CV%β-OHB 6.4%）下这些溶质的平均变异系数（CV，coeffcient of variation）。此外，相关不良事件的发生，如低血糖（血糖水平<3.7 mmol/L[67 mg/dL]；参考区间，3.7-10.5 mmol/L[67-189 mg/dL]），30例严重低磷血症（磷酸盐<0.49 mmol/L[1.5 mg/dL]；参考区间，0.8-1.6 mmol/L[2.5-5 mg/dL]），27例严重低钾血症（钾<3 mmol/L[<3 mEq/L]；参考间期，3.5-5 mmol/L[3.5-5 mEq/L]），校正高氯血症（氯化物>123 mmol/L[>123 mEq/L]；参考间期，117-123 mmol/L[117-123 mEq/L]），高钠血症（>164 mmol/L[>164 mEq/L]；参考间期，142-164 mmol/L[142-164 mEq/L]），重度或中度低温（<34◦C或34–36.5◦C） ，和心动过缓（<120/min）进行比较，并尽可能确定死亡原因。猫在没有呕吐、正在进食、β-OHB<2.55 mmol/L时出院，临床医生评估猫的状况适合出院给主人。如果是由并发疾病（如肾功能衰竭）引起，则酸中毒并不妨碍猫出院。

2.3 统计方法

所有分析均使用统计软件进行。由于两组猫的数量较少，且由于许多数据不是正态分布（视觉评估和Kolmogorov–Smirnov检验），所有变量均以中位数（范围）表示，并对数据进行比较组间采用非参数Mann-Whitney U检验。分类变量采用Fisher精确检验进行比较。生成Kaplan–Meier图，并使用对数秩检验进行评估。为了Kaplan–Meier分析的目的，对未达到特定结果的猫（例如，出院、第一餐进食或葡萄糖<13.9mmol/L[<250mg/dL]）进行了审查。使用Spearman的秩序相关（rSP）检查成对变量之间的关联，并将其归类为强相关（rSP）≥分别为中度（rSP=0.3-0.5）或轻度（rSP<0.3）。基于对结果指标的预期变化方向的先验知识，未对多重分析进行校正，显著性设置为P值<0.05。

在研究期间，对37只患有糖尿病且临床怀疑酮症酸中毒的猫进行了评估。17只猫因pH>7.27（n=9）、充血性心力衰竭（n=4）和4期肾衰竭（n=2）而被排除在外。由于以下原因发生事后排除：启动错误的协议（n=1）和协议变更（n=1）。其余符合所有纳入标准的猫（n=20）被分块随机分为2组（每组10只猫）。除1只曼克斯猫（CRI组）和1只俄罗斯蓝猫（甘精组）外，所有猫均为家养短毛猫。人口统计学特征，包括年龄、性别、体重、身体状况评分和基线变量在各组之间没有显著差异（表2）。CRI组和甘精胰岛素组分别有6只和3只新诊断和未治疗的糖尿病猫（P=0.37）。每组有一只猫接受了泼尼松龙的预治疗，CRI组有2只猫和甘精氨酸组有4只猫被认为是易怒的（P=0.629）。除CRI组的1只猫（得分2）和甘精胰岛素组的3只猫（得分2）外，其他所有猫在出现时的心理状态得分均为1（P=0.582）。

图1：首次记录了用CRI-（治疗1；n=10）或甘精氨酸方案（治疗2；n=10）治疗的猫的Kaplan–Meier曲线，显示了从开始治疗到高血糖改善（葡萄糖浓度下降超过基础浓度的1.6%）的时间（h）。使用对数秩（Mantel–Cox）检验比较两组的曲线（P=0.018）

甘精胰岛素组中一只患有肝衰竭和细菌性膀胱炎的猫在达到研究主要终点前的第2天因经济困难而被安乐死。未进行组织病理学检查。

在CRI组中，1只猫在第7天死亡，可能是由于肝功能衰竭（黄疸、丙氨酸转氨酶[ALT]，1000 U/L），主人在第5天选择对另一只处于不良心理状态的猫实施安乐死（心理状态评分3）。第一只猫没有进行尸检，第二只猫的组织病理学显示严重的多灶性化脓性心肌炎、胰腺炎、胰岛炎、局灶性肝坏死和甲状腺腺瘤。

17只猫存活出院（85%，CRI组，n=8/10；90%，甘精胰岛素组，n=9/10）。其中一只猫（CRI组）在出院后1周内因嗜睡和不愿进食而被安乐死。病理组织学显示严重肝脂质沉积、严重间质性肾炎、中度化脓性胰腺炎、小十二指肠溃疡和2处深部气管溃疡与真菌感染有关。

CRI组的一只猫在开始CRI前接受1次推注，甘精氨酸组的一只猫在开始CRI前接受2次等渗晶体推注。CRI组的猫另外接受羟乙基淀粉（5min内2 mL/kg）进行容量复苏。尽管甘精氨酸组有2只猫的pH值小于7.00（pH=6.94和6.99），但没有一只猫的pH值小于6.9，这是强制性碳酸氢盐治疗的标准。两只猫都存活下来，在没有服用碳酸二钙的情况下出院。甘精氨酸组的一只猫服用硫酸镁。8只猫（CRI组，n=5；甘精氨胰岛素组，n=3；P=0.65）放置鼻食管喂养管。CRI组的两只猫出现了速尿反应性呼吸窘迫和水肿，可能是由于水化过度引起的。8只（CRI组）和6只（甘精氨酸组）猫分别接受抗生素治疗（P=0.629）。

两组间β-OHB降至<2.55 mmol/L的时间是可比较的（30[12-42]vs 42[18-102]h；P=0.092）。甘精胰岛素组在高血糖首次改善前的中位时间显著缩短，定义为从基线（2[2-6]h vs 6[2-14]h；P=0.018，图1）到出院时的下降幅度大于1.6%（140[51-173]小时vs 174[91-221]小时；P=0.033，图2，表3）。观察到的任何其他参数均无差异（表2）。没有一只猫表现出提示低血糖的临床症状。从基线检查到出院，HCT的变化与治疗期间确定的最低磷浓度呈中度相关（rSP=0.5，P=0.021）。选择胰岛素前体对HCT、总蛋白、ALT、肌酐、九分之一或体重的变化无影响（表3）。除甘精胰岛素组首次注射胰岛素外，还进行了3次（0-11次）的中间值（范围）的甘精胰岛素注射。

图2：用CRI-（治疗1；n=10）或甘精胰岛素方案（治疗2；n=10）治疗的猫的Kaplan-Meier曲线显示了从开始治疗到出院的时间（h）。使用对数秩（Mantel–Cox）检验比较两组的曲线（P=0.033）

与动物的情况相比，DKA患者的理想胰岛素类型和最佳胰岛素给药途径存在争议。除了资源贫乏的国家，目前，对人类患者最常见的治疗方法是持续静脉输注常规(短效）胰岛素，因为其起效快且易于剂量滴定。然而，在发达国家，劳动力和成本降低被认为是有利的，特别是当静脉注射胰岛素的患者需要入住ICU或专门的糖尿病护理病房时。

我们对患有自然发生的DKA腐蚀的猫的研究结果与Marshall等人8的研究结果一致，Marshall等人的研究结果表明，甘精胰岛素的基础-餐后注射是该领域大多数专家目前使用的常规（短效）胰岛素CRI方案的安全有效的替代方案。此外，正如Gallagher等人已经证明的，这种简化的基础静脉推注方案的应用缩短了改善高血糖和出院的时间，而不影响生存率或不良事件的发生率。尽管有人认为，这种葡萄糖浓度的快速下降可能是由于甘精胰岛素组在最初几个小时内达到较高的胰岛素浓度所致，会增加严重并发症（如脑水肿）的风险，但对狗和猫的几项研究表明，这种担心是没有根据的。在患有糖尿病酮症的猫身上已经证明，尽管在常规治疗的前72小时内血糖浓度显著降低>120%，但钠（血清张力的主要决定因素）增加，有效渗透压保持相对恒定，尽量减少大的渗透位移。在我们的研究中，没有一只猫表现出提示低血糖或脑水肿的临床症状。尽管未计算治疗的最终费用，但应用甘精胰岛素方案将出院的中位时间缩短了近1.5天，这可能会为患者节省大量费用。此外，缩短首餐时间和更快地解决DKA指标可以缩短在ICU的时间，进一步降低客户的成本。在一项大型糖尿病宠物调查中，包括来自北美、欧洲和澳大利亚的1192名兽医，当宠物主人选择安乐死时，“成本”被认为是仅次于“并发疾病”的第二个最重要的激励因素。

DKA治疗传统上是通过改变血糖浓度和血气分析来指导的。我们的研究结果表明，与人类患者和狗一样，β-OHB测量是监测治疗反应的有用辅助手段，不需要频繁的血气分析，因为血气分析对酮的产生没有特异性，而且是劳动密集型的，因此价格昂贵。此外，β-OHB测量有助于快速重新评估酮浓度低但代谢性酸中毒持续的猫的诊断.经验证的护理点酮量表可随时用于猫。我们研究的主要治疗终点是酮血症的解决，与DKA的定义一致，即β-OHB浓度<2.55 mmol/L。在无明显共病的情况下，低于该临界值的浓度很少与猫的代谢性酸中毒相关，在另一项研究中，DKA的诊断值小于3.8 mmol/L。随着酮血症降至<2.55 mmol/L，我们研究中的大多数猫开始自发进食，并转变为单独使用SC甘精氨酸。血气分析结果不影响任何猫的胰岛素剂量。

我们的CRI组酮血症缓解的中位时间为42小时，而之前的两项研究分别为62小时和68小时。一个可能的解释是使用不同的方案调整胰岛素和葡萄糖的服用。与先前的研究相比，当葡萄糖浓度<16.8 mmol/L（300 mg/dL）或<13.9 mmol/L（250 mg/dL）时，胰岛素输注没有减少，5但胰岛素给药率保持不变，直到达到目标β-OHB浓度。为了允许强化胰岛素治疗，当葡萄糖浓度降至10 mmol/L（180 mg/dL）以下时，给予5%葡萄糖溶液。这与失代偿期糖尿病儿童的最新治疗指南是一致的，在失代偿期糖尿病儿童中，尽管使用了10%甚至12.5%的葡萄糖溶液，但只有在DKA缓解或即将发生低血糖后，才建议将胰岛素剂量降低<0.05至0.1单位/kg/h。在引用的研究中，CRI胰岛素剂量的早期降低可能延迟了酮血症的解决，并可以解释为什么Gallagher等人的研究中两个方案之间的更多关键指标明显不同。

尽管我们的猫体内6.85 mmol/L（4-8 mmol/L）的初始β-OHB浓度与DKA患者体内常见的浓度相当，但CRI-和甘精胰岛素组酮血症缓解的中位（范围）时间分别为42（18-102）和30（12-42）小时，而人的中位（范围）时间分别为11-12小时。此外，无论采用何种方案，在我们的任何猫身上都没有发现β-OHB下降超过1mmol/L/h，这表明对人的治疗是充分的。一种解释是这两个物种中DKA的病因不同。1型糖尿病和胰岛素缺失是人类DKA的最常见原因，大多数酮症酸中毒猫可能患有2型糖尿病，许多猫同时患有急性胰腺炎、肝脂质沉积症、慢性肾病等疾病，也有可能在成人患者中使用约0.1单位/kg/h的较高胰岛素剂量有益并加速代谢改善。

两项回顾性研究比较了接受0.05或0.1单位/kg/h胰岛素治疗的猫的预后。在第一项研究中，较高的胰岛素剂量降低了定义为死亡的不良预后的几率，但在第二项研究中未发现差异。两项研究均未比较酮症酸中毒或酮症酸中毒缓解前的时间。

人类医学争论的一个话题是是否在DKA治疗开始时常规开始SC给药长效基础胰岛素（如甘精胰岛素）。其基本原理是提供稳定的背景胰岛素浓度，并避免在过渡到SC胰岛素期间再次出现高血糖。脱水患者服用SC胰岛素后出现的一个常见问题是SC胰岛素累积和补液后突然释放。对4项人类患者研究的荟萃分析表明，这种担忧可能是没有根据的。使用静脉输注常规胰岛素的标准方案中添加SC-甘精胰岛素可显著缩短DKA的消退时间，但不会增加不良事件的风险。有趣的是，Shankar等人提出，这些积极影响是由尚未描述的机制引起的，除了增加每日胰岛素总剂量。根据人类和猫科患者的证据，一些兽医专家正在将静脉注射调节胰岛素与每天两次的SC-甘精胰岛素注射相结合。需要进行前瞻性随机研究，以更确切地评估在猫DKA方案中添加SC-甘精胰岛素的益处。

最近在猫身上进行的研究调查了在紧急情况下使用平衡的类水晶溶液，以避免高钠血症和过量氯化物可能导致高氯代谢性酸中毒。在患有尿道梗阻的猫身上使用Normosol-R比传统的0.9%氯化钠能更快地纠正血液酸碱紊乱。尽管平衡溶液可能是有利的，0.9%生理盐水在当前研究中被用作一线治疗，因为它仍然是DKA患者的标准溶液，普遍可用且价格低廉。

此外，与许多国家不可用的Normosol-R一样，Normosol-R是无钙的，允许添加含磷溶液。与输注治疗前20小时内高氯血症发生率显著增加的人类患者相比，我们的研究中很少观察到高氯血症。最有可能的解释是，85%的猫在发病时出现低氯血症，而这在酮症酸中毒的人类患者中似乎不太常见。一项早期研究表明，0.9%的盐水对酮症酸中毒猫的容量复苏和维持液治疗有效且安全。

为了避免与低磷血症相关的不良事件，如溶血性贫血，静脉补充磷（磷酸钾）是我们治疗方案的固定部分。磷的严重降解可能导致红细胞中ATP的耗竭，导致细胞膜中的肌动蛋白和肌球蛋白纤维无法维持正常的双凹结构和变形能力。在我们的方案中，通过提供25%的钾作为磷酸钾预防性地施用磷肥。因此，只有50%的猫观察到低磷血症，而在之前的研究中，只有80%、67%和65%的猫观察到低磷血症，其中磷仅用于低磷血症患者。与缺磷对红细胞稳定性的预期影响一致，在我们的研究中，较低的磷浓度与HCT从基线检查到出院的更大程度下降相关。值得注意的是，在4只患有严重贫血的猫中，所有猫都患有中度至重度肝脂质沉积症，3只猫患有慢性低磷血症，2只猫患有胃肠道出血。“再进食综合征”可能是目前研究中某些猫贫血的原因之一，该综合征与肝脏脂质沉积有关，并以严重低磷血症为特征。

在解释我们的研究结果时，必须认识到几个重要的局限性。主要限制是由于严格的纳入标准，纳入的猫的数量低于最初计划。假设80%的和5%的显著性水平，样本量计算表明，每个治疗组至少需要37只猫来显示12小时的差异，直到酮血症消失。今后，建议进行多站点研究，以提供足够的能量。该研究的其他局限性是，所描述的患者群体可能无法代表所有患有DKA的猫，胰岛素和输注需求以及最终成本没有进行比较，缺少数据可能会引入偏差，不可能明确诊断所有并发疾病，钙和镁仅在选定的病例中进行了测量，并非所有猫都达到了测量终点，而且在研究之前，对CRI方案（我们诊所的标准方案）的更熟悉可能导致比甘精胰岛素方案更熟练地实施。

综上所述，尽管该研究在酮症酸中毒消失之前未能及时检测到差异，但结果表明，基础剂量甘精胰岛素是治疗猫DKA的现行标准CRI方案的有用替代方案。该方法简单易行，可缩短首次改善高血糖的时间，缩短住院时间。此外，使用手持酮计测量β-OHB是监测治疗反应的有用辅助手段，无需频繁进行血气分析。需要进行进一步的研究，以评估肌注基础量与CRI方案的优缺点，并比较液体疗法在治疗猫DKA中的选择。