研究背景 特应性皮炎(AD)和其他皮肤超敏反应的发生涉及过敏原特异性淋巴细胞的活化和分化。虽然超敏反应通常被认为是一种“辅助性T细胞两极化”的淋巴细胞反应，但最近的证据表明，临床疾病与多种淋巴细胞表型的发展相关。
目标 本文旨在综述淋巴细胞、细胞因子和非细胞因子在犬AD发病机制中的最新研究进展。
方法 本更新回顾了2001~2013年发表的国际会议的引文数据库、摘要和论文集。在必要的情况下，旧的文章被纳入背景信息。
结果 犬AD的发生与皮肤和循环淋巴细胞的变化有关。这些淋巴细胞应答的特征是产生多种复杂的细胞因子，不仅包括辅助性T细胞2，还包括辅助性T细胞1、辅助性T细胞17和调节性T细胞应答。此外，微阵列基因表达分析使我们能够鉴定一些似乎与特应性炎症相关的非细胞因子因子。这些基因包括钙结合蛋白S100A8、血清淀粉样蛋白A和一些蛋白酶抑制剂，以及参与表皮屏障形成的基因、固有免疫受体、细胞周期蛋白和细胞凋亡。
结论 犬AD的发生以多种t细胞表型和炎症介质(包括细胞因子、趋化因子和非细胞因子)之间的微妙平衡发展为特征。
（2）
T辅助细胞2型反应促进体液免疫和超敏反应的发展。狗和人的特应性皮炎不再被认为是严格意义上的“th2极化”的免疫反应，但有证据表明，th2型细胞因子参与了特应性皮炎的发生和发展，特别是在早期阶段和急性皮损中。白细胞介素-4通常被认为是典型的Th2细胞因子。由一些T细胞、肥大细胞和可能的嗜碱性粒细胞产生。在AD犬中发现了不同程度的IL-4基因和蛋白表达(表1)。在一项研究中，健康犬和特应性体质犬的皮肤中均发现了IL-4 mRNA转录本，但在特应性体质犬的皮肤中更常见。另一项研究也发现，与健康皮肤相比，特应性皮肤中IL-4的过度表达。与此相反，其他研究未能在特应性和健康犬的皮肤中检测到IL-4基因的表达，也未能在皮损、非皮损和健康犬的皮肤中检测到任何mRNA表达的显著差异。
在AD实验模型的数据中也可以发现类似的不一致。在一项研究中，在健康犬的皮肤中，在皮内注射抗IgE前或之后6~48小时的任何时间都不能检测到IL-4的表达。粉尘螨致敏的比格犬与螨提取物的特定环境挑战未与IL-4 mRNA的显著增加相关。不幸的是，后面的研究没有提供非致敏对照犬的数据，因此无法与“正常”犬进行比较。在另一项研究中，从实验中对日本雪松(Cryptomeria japonica)致敏的犬的外周血单个核细胞(PBMCs)中，当与日本雪松花粉提取物培养时，显示出浓度依赖性的IL-4表达。相反，与非过敏犬相比，自发性过敏犬的PBMCs中IL-4 mRNA表达降低，经过敏原特异性免疫治疗后，犬PBMC中IL-4 mRNA水平无明显变化。然而，另一项研究表明，使用脂质体-核酸免疫复合物的免疫疗法与特应性体质犬的临床状况改善和PBMC IL-4表达降低相关。最后，一项使用酶联免疫斑点法评估IL-4蛋白表达的研究发现，对螨虫过敏原的实验致敏增加了犬PBMCs产生IL-4蛋白。与健康皮肤相比，特应性犬皮肤的胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)转录增加(表1)。这种细胞因子由角质形成细胞产生，并诱导树突状细胞和肥大细胞的成熟和活化。树突状细胞在TSLP存在下的活化似乎培养了“Th2促进”表型。由Toll样受体3 (TLR3)和4的配体刺激原代犬角质形成细胞产生TSLP，而不是TLR2或TLR7。白细胞介素-31是最近描述的一种细胞因子，被认为在特应性皮炎和瘙痒中发挥重要作用。虽然一项研究未能在AD犬的皮肤中检测到IL-31mRNA的表达(表1)，但随后的工作表明，刺激来自螨致敏的T细胞在犬背根神经节和犬DH82组织细胞瘤细胞系中发现了IL-31的a亚单位受体，在那里发现IL-31激活丝裂原活化蛋白激酶和Janus激酶/信号转导和转录激活因子(JAK/STAT)信号通路。白细胞介素-31可以在50%的特应性体质犬的血清样本中检测到，但在患有其他炎症性皮肤病的狗或健康犬中没有检测到。最后，给予IL-31在实验比格犬中诱导瘙痒。其他与AD犬相关的细胞因子和趋化因子包括IL-13、IL-5、MCP1(单核细胞趋化蛋白1；CCL2)、RANTES(受活化调节，正常T细胞表达和分泌；CCL5)、MCP3(单核细胞趋化蛋白3；白细胞介素-10也与过敏性疾病相关。然而，这种细胞因子可能介导th2型炎症或作为调节细胞因子发挥作用。表1总结了这些介质表达的研究。Th1细胞因子诱导细胞介导的免疫应答，并在一定程度上拮抗Th2应答。特应性疾病最初被认为涉及Th2-Th1失衡，但现在已知Th2型细胞因子仅在致敏过程和AD急性病变中占主导地位。辅助性T细胞1应答参与了临床疾病的发生，并可能在慢性病变中占主导地位。干扰素-γ被认为是典型的Th1细胞因子，就像IL-4对Th2免疫应答的作用一样。在自发性特应性皮炎犬的皮肤活检中检测到干扰素-γmRNA转录物，最常来自慢性苔藓样皮损。犬皮损性特应性皮肤中的水平高于非皮损性或健康皮肤。皮内注射抗IgE不能诱导健康非过敏比格犬皮肤中IFNγ的转录，提示其不参与即刻反应。相反，环境过敏原刺激致敏比格犬诱导IFNγ和IL-12p35(尽管不是IL-12p40)的转录增加，主要在炎症的后期阶段。自发性和实验性AD犬外周血单个核细胞自发和粉尘螨诱导的IFNγ表达水平均低于对照组，提示PBMC为Th2型。过敏原特异性免疫治疗后，螨致敏的特应性皮炎犬体内IFNγ表达增加，提示免疫治疗与诱导Th1细胞有关。相反，另一项评估变应原特异性免疫治疗反应的研究表明，即使在临床反应良好的犬中，IFNγ的表达也没有增加。白细胞介素-12由两个亚单位IL-12p35和ILp40组成，它们结合形成IL-12p70(有时即IL-12p75)。在人类中，IL-12p35亚单位也可以与异二聚体细胞因子IL-35结合，但在犬这种细胞因子尚未被鉴定。IL-12p35的信使RNA似乎是组成性转录，但该蛋白仅以异二聚体形式分泌。这一差异使对该亚单位的基因转录数据的解读变得复杂，因为mRNA表达不一定与蛋白质分泌相关。IL-12p40亚单位不是组成性表达或分泌的，有时被认为是Th1型炎症更“特异性”的指标。然而，异二聚体细胞因子IL-23也共享这个亚单位。IL-23可能在Th17免疫应答中发挥更大的作用，而Th17免疫应答与黏膜免疫相关，可能参与自身免疫性疾病。一些免疫学家认为，评估Th1和Th2型细胞因子的相对表达水平更为合适。Th1和Th2反应均参与AD，而真正的“极化”Th2或Th1细胞因子谱很少被确定。在一项研究中，只有25%的特应性狗样本显示出明确的Th2细胞因子谱，而只有25%的健康皮肤样本显示出明确的Th1细胞因子谱。另一项研究调查了多种细胞因子和转录因子的表达水平，也未能确定明确的极化谱。一项研究追踪了用螨虫变应原培养后自发致敏犬的PBMCs的细胞因子谱。最初，与健康对照犬的PBMCs相比，IL-4和IFNc的转录均降低，接受变应原特异性免疫治疗后，白细胞介素-4转录没有变化，但IFNγ转录增加，因此作者提出，评估细胞因子比值可能比绝对表达值更有效地估计免疫应答。另一项研究发现粉尘螨提取物致敏后，IFNγ与IL-4蛋白表达的比值降低。然而，由于IFNc蛋白表达随着时间的推移而增加，这种比例的下降在反复再激发时变得不明显。如本综述中其他部分所述，评估调节介质(如IL-10、TGFb和FOXP3)的作用可能具有挑战性，因为有一些假设免疫抑制因子也可能是促炎因子。尤其是白介素-10可以介导Th2型炎症或下调免疫应答。当表达增加时，解释这些“调节介质”的作用会变得更加复杂发炎的皮肤。众所周知，监管机制在某些情况下可能不堪重负，由于这个原因，通常很难确定这些多功能细胞因子是积极促进炎症还是试图控制炎症(但失败了)。据报道，与健康犬皮肤相比，特应性体质犬皮肤中TGFb的表达降低，但这一点尚未得到一致证实。此外，在实验致敏的犬中，环境过敏原激发后TGFb的表达下降。
