153-2012-0258
导语 .
深入了解癌症免疫治疗的机制并转化为治疗策略，可以使有限治疗方法的患者得以长期生存。目前，已经重点开发治疗诊断方法来鉴定受益于ICB治疗的患者和增强ICB治疗反应和消除毒性。前面两篇文章已经介绍了ICB治疗原理，目前发现的免疫检查点以及影响ICB治疗的因素，本篇文章将介绍通对ICB耐药的认识，发展出克服耐药性并促进对ICB的反应几种治疗策略。
促进免疫反应和克服耐药性的治疗策略
ICB的积极临床响应与肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)增加、细胞毒性T淋巴细胞(CTL)活化增强，辅助性T细胞1 (TH1细胞)数量增加，调节性T细胞(Treg细胞)数量减少相关。积极的免疫应答还可能由癌细胞的免疫原性驱动。
基于对ICB耐药的认识，近些年发展出几种治疗策略来克服这些机制并促进对ICB的反应。
01
调节表观遗传状态
在低免疫原性和低抗原呈递的肿瘤中，可通过表观遗传调节来减轻对ICBs的耐药性。DNA甲基转移酶抑制剂已被证明可逆转MHC-I的表观遗传抑制，因而促进了抗原呈递、免疫原性和肿瘤免疫靶向。临床前模型中组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂与DNA甲基转移酶抑制剂联用也导致抗肿瘤免疫应答增加，其与ICB联合的临床疗效正在评估。
02
信号调节剂
靶向信号通路有望成为改善ICB应答的潜在策略。编码关键原癌基因和抑癌基因(如MYC、NOTCH1和TP53)的基因突变对肿瘤内免疫细胞浸润有影响；靶向KRAS信号通路的MEK和CDK4/6联合抑制导致了血管重塑，使肿瘤对检查点阻断敏感；靶向BRAF激酶的抑制剂联合抗PD1治疗交叉激活树突状细胞，在2期临床试验中使PFS延长。
03
细胞因子
细胞因子也影响T细胞的转运。来自小鼠模型的证据表明，局部递送IL-12可以恢复T细胞的募集和归巢。研究发现，IL-12可通过重编程免疫抑制性髓系细胞和/或抑制Treg细胞功能改善TME内的免疫抑制。此外，IL-12可诱导肿瘤内产生趋化T细胞的趋化因子，如CXCL9、CXCL10和CXCL11(均为CXCR3配体)。应用IL-7和检查点阻断是另一种可行策略，可能逆转TME内耗竭T细胞的效应功能(图1)。在临床前模型中，抗PD-1和抗CTLA-4联合治疗的疗效依赖于T细胞中的IL-7和IFNγ信号。
细胞因子可增加TILs的丰度以增强对ICBs的应答，然而细胞因子治疗常与严重毒性相关。这些并发症促使努力重新设计下一代细胞因子，并且在临床前研究中显示出与ICB联合使用的有益效果。
图1 提高抗肿瘤T细胞应答有效性的治疗选择
04
抗血管生成药物
PD-1、PD-L1、PD-L2或CTLA-4阻断剂，联合靶向VEGF或VEGFR的治疗方案已在一些肿瘤中获批使用。抗VEGF治疗可能挽救癌症患者的树突状细胞功能，可使微血管正常化从而增强T细胞向实体瘤的浸润。这一联合治疗可上调内皮黏附分子，并增加促炎因子(TNF、IL-1α、IL-1β和CXCL10)的产生，这些因子联合起来支持T细胞浸润至TME。
数项临床试验评估了抗血管生成治疗联合ICB的益处，与单独ICB相比，联合治疗时肿瘤中免疫细胞浸润增加，结局改善。例如，贝伐珠单抗(抗血管生成药)联合阿替利木单抗(PD-L1抗体)已被美国FDA批准用于未接受过全身治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者。
05
化疗和放疗
化疗和放疗的免疫调节作用已经作为提高ICB应答的另一重要手段，这种联合治疗策略已经应用在不可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）患者和三阴性乳腺癌（TNBC）患者中。其中抗PD-L1抗体联合化疗被证明可显著改善总生存期。放疗可通过多种机制促进T细胞浸润到肿瘤中，并通过上调黏附分子直接促进T细胞的跨内皮迁移。这些治疗模式促进T细胞募集到肿瘤部位，并导致干扰素-γ (IFNγ)诱导的CXCR3配体CXCL9和CXCL10水平升高，补充了检查点疗法的作用。TNBC是一种具有“冷”肿瘤微环境的癌症类型，可以通过趋化因子调节疗法将其转化为“热”肿瘤，使其为后续抗PD-1治疗做最佳准备。
06
其他策略
肠道和肿瘤微生物组、应激和饮食对ICB的应答中发挥的作用受到研究者关注，为新兴辅助疗法奠定了基础。更好地理解这些因素的潜在机制，以及发现和验证可操作的靶点，是开发和成功应用这些新兴策略的先决条件。
肿瘤治疗领域中ICB的发现及成功应用为临床癌症患者的治疗提供了前所未有的机遇，使很多癌症患者获得了长期生存的福音。然而，在所有接受ICB治疗的患者中，具有临床获益的患者数量仍然有限。因此，深入了解其耐药的机制十分重要，目前的主要研究方向包括肿瘤遗传学方向（肿瘤细胞自身），以及肿瘤细胞赖以生存的微环境（免疫和非免疫成分）。这虽然是两个不同的角度，但它们之间的联系是十分紧密的，只有联合这两个方向的研究发现，才能更有益于我们全面认识肿瘤。
总的来说，目前的研究结果提示未来成功的治疗将集中在两个关键因素：促进TME中的T细胞归巢从而阻止T细胞功能障碍，及促进TME的炎症免疫微环境的形成。此外，目前来看组合治疗策略是更有效的，通过组合其它治疗手段，可以很大程度上改善T细胞归巢失灵、防止T细胞功能耗竭，还可以通过调节代谢和补充细胞因子等策略达到最佳效果。未来的研究需要了解协同作用的机制，以解决ICB的局限性。
参考文献：
[1] Morad, Golnaz et al. “Hallmarks of response, resistance, and toxicity to immune checkpoint blockade.” Cell vol. 184,21 (2021): 5309-5337. doi:10.1016/j.cell.2021.09.020
[2] Kubli, Shawn P et al. “Beyond immune checkpoint blockade: emerging immunological strategies.” Nature reviews. Drug discovery vol. 20,12 (2021): 899-919. doi:10.1038/s41573-021-00155-y
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