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一只8岁沙皮犬，雌性绝育，早期临床诊断为自身炎症性疾病，表现为发热和斑块-结节性溃疡性皮炎。皮肤病理检查符合弥漫性、非间隔性中性粒细胞性脂膜炎和白细胞碎裂性血管炎，细菌培养阴性。泼尼松治疗反应良好。基于该病例，皮肤无菌性中性粒细胞脂膜炎和白细胞碎裂性血管炎可能与沙皮犬自身炎症性疾病相关。
病例描述 一只8岁雌性绝育沙皮犬因腿肿胀和胁部溃疡就诊于皮肤科。患畜每年出现1~2次反复发热、嗜睡，经非甾体类抗炎药（nsaid）治疗后自行缓解，临床诊断为SPAID（Shar-pei autoinflammatory disease，沙皮自体免疫性皮肤病）。就诊前11天，病患因发热、嗜睡和胁部肿胀到内科就诊。皮损的细胞学检查显示无感染因子的中性粒细胞浸润，符合中性粒细胞性皮炎-脂膜炎。nsaid治疗无效。泼尼松0.5 mg/kg，每24小时1次，连续7天，之后每48小时1次。发热消退，但在先前检测到肿胀的部位出现溃疡性病变。在过去一年中无疫苗接种史的报告。一般体格检查正常。皮肤科检查显示双大腿尾端有两个对称的坚硬斑块，右侧有一个较小的斑块，以及两个边界清楚的圆形溃疡和皮损周围的网状色素沉着（图1）。鉴别诊断包括伴/不伴感染性血管炎的脂膜炎、结节性无菌性脂膜炎、免疫介导的血管炎、反应性组织细胞增生症和肥大细胞增生症。
图1 临床发现。(a)右大腿尾侧肿胀。(b)右侧皮肤色素减退的小斑块和两个周围网状色素沉着的圆形溃疡。(c)其中一个圆形溃疡的细节，其周围有色素沉着，之前曾观察到肿胀。
斑块处细胞学检查可见非变性中性粒细胞和脂肪细胞。全血细胞计数、血涂片、血清生化、尿液分析和利什曼原虫、无形体、埃立克体、莱姆病螺旋体和恶丝虫血清学检测均正常或阴性。在全身麻醉和无菌条件下，用8 mm打孔机对胁部和大腿的斑块以及胁部较小的环形溃疡进行皮肤活检，进行组织病理学检查和细菌培养。细菌培养阴性，皮肤病理检查显示重度弥漫性中性粒细胞性脂膜炎和白细胞碎裂性血管炎（图2和图3）。基因检测显示患者携带1个MTBP基因突变a等位基因。
图2 大腿上斑块皮肤活检的组织病理学发现。(a)重度弥漫性脂膜炎伴坏死。(b)血管壁的中性粒细胞浸润(箭头所示)伴脂膜的混合炎症浸润和坏死。
图3 体侧肋部小环状溃疡皮肤活检的组织病理学发现。(a)坏死的真皮被广泛的结痂覆盖，脂膜上有严重的炎症浸润。请注意脂膜大血管被血栓闭塞，图(b)放大。(b)脂膜和血管壁内重度中性粒细胞炎性浸润(箭头)。请注意占据血管腔的血栓和炎性细胞。
治疗 泼尼松（1 mg/kg，每24小时给药1次）治疗3周后观察到完全临床缓解，之后每周减量25%，持续1个月，直至停药。
结果和随访 为了早期诊断SPAID犬的淀粉样变性，建议主人定期进行血液和尿液检查，并进行预防性肾脏超声检查。停药8个月后，患者再次出现发热和大腿肿胀，泼尼松治疗5 d后缓解。三个月后，主人发现他又发烧了，他们决定用几天的泼尼松再次治疗，肿胀病灶无复发。
讨论 本文报告了1只沙皮犬的皮肤无菌性中性粒细胞脂膜炎和白细胞碎裂性血管炎，以及伴随的SPAID临床诊断，并进行了兼容的基因检测。SPAID是一个值得关注的实体，原因是它在全球范围内发生，并且被认为是人类自身炎症性疾病（如家族性地中海热[FMF]）的模型。然而，SPAID的致病机制尚不完全清楚。多项研究表明，可能的基因突变导致了身体不同部位的促炎环境。因此，犬会出现反复发作的发热和不适，并分别伴有与中性粒细胞性关节炎和/或血管炎相关的跛行和关节肿胀。虽然已经对皮肤外临床病理体征有了很好的描述，但与SPAID相关的皮肤病变的特征尚未明确。
不同的研究提示基因突变与SPAID的表现相关。首先，我们认为透明质酸合成酶2 （HAS2）基因上游的重复以及由此产生的透明质酸（HA）合成上调可能是导致沙比犬皮肤表型和周期性发热综合征的原因。事实上，该突变与透明质酸症和发热易感性均呈正相关。因此，我们假设增加的HA浓度可以触发固有免疫系统，刺激无菌性炎症和发热。然而，随后的一项研究驳斥了HAS2基因重复与家族性沙皮热之间的关联。最近，在一项全基因组测序研究中，MTBP的一个错义突变与SPAID相关。在这项研究中，所有具有突变纯合子基因型的犬都受到spaid的影响，而杂合子基因型与疾病发展的2.13倍的高风险相关在本例中，通过市售PCR检测方法检测到MTBP基因的突变a等位基因。该结果结合反复发热的临床病史，提示临床SPAID。
科学文献中也报道过沙皮犬易患皮肤血管炎。家族性免疫介导的皮肤中性粒细胞血管炎在年轻的沙皮犬中有报告，表现为急性发热，不适，皮下肿胀和影响头部和四肢的广泛渗出性溃疡。但与本文病例相反，它们均为幼犬，临床病变更为严重。后来，在2003年国际兽医皮肤病理学会（ISVD）会议上又出现了两个病例。与本病例报道相似，其中1例为4岁成年女性，早期有发热，表现为多灶性溃疡性皮炎伴躯干坏死，组织病理学诊断为中度中性粒细胞性皮炎和血管炎。在2003年ISVD会议上提出的病例中，皮肤病变被认为是沙皮热综合征的一部分。
本病例描述的无菌性皮肤中性粒细胞性脂膜炎和血管炎对抗炎剂量的糖皮质激素反应良好，提示皮肤病变是由自身炎症引起的。同时出现的发热、嗜睡和皮肤损害提示这些皮肤临床体征可能与SPAID有关，之前的两个病例也提示了这一点作为该患者SPAID的一部分，脂膜和皮肤血管可能是SPAID特有的异常固有炎症反应的靶点，从而导致皮肤无菌性病变。尽管如此，仍不能排除SPAID与免疫介导的皮肤中性粒细胞性血管炎和脂膜炎相关的可能性，尽管其严重程度低于沙皮犬中报告的家族性血管炎6。然而，在本病例中，不需要免疫抑制剂治疗来控制皮损。
在人类医学中，FMF与某些类型的免疫介导的血管炎相关，如IgA血管炎、结节性多动脉炎和Behçet's病。此外，在FMF患者中描述了中性粒细胞性皮肤病，包括中性粒细胞性脂膜炎，这提示中性粒细胞性皮肤表现可能包括在广泛的FMF谱系中。尽管发病机制尚不明确，但似乎与免疫介导的血管炎和脂膜炎作为一种伴随疾病或作为FMF谱系的一种表达有关。
临床医师应注意患SPAID的犬也可能出现其他无菌炎症，如皮肤脂膜炎和血管炎。据报道，在人类FMF中，它可以是SPAID的皮肤表达或伴随的疾病。然而，这一关联不应改变诊断检查，应调查皮肤脂膜炎和血管炎的感染或其他全身性原因。
