摘要
雄性去势西高地白梗，6岁，使用5 mg/kg环孢素每日1次，5个月后出现牙龈增生和足垫角化过度。停止该治疗后，足垫病变消退，但牙龈增生仍存在。停用环孢素2周后，患者四肢背侧、体侧及外侧可见多发隆起的局灶性结痂丘疹和斑块；这只犬还出现了脚垫角化过度。对这些皮损进行的皮肤穿孔活检证实了苔藓样皮肤病。停止环孢素治疗后，结节在4周内消退，用于评估全身性疾病和调查肝功能的血液学和生化分析正常。停药后4周仍有牙龈增生。
环孢素是一种钙调神经磷酸酶T细胞抑制剂，是一种免疫调节药物，用于治疗犬特应性皮炎（AD），减轻瘙痒和临床损害。各种各样的不良反应与它的使用有关；最常见的是胃肠道相关体征，发生于20%~30%的患者。其他不良反应似乎不常见。到目前为止，还没有关于犬出现与环孢素使用相关的多种这些不常见不良反应的报告。在犬中有环孢素相关和自发性非环孢素相关牛皮癣样苔藓样皮肤病的报道。自发的形式，最显著地发生在史宾格犬，表明遗传因素参与。它被认为是一种罕见的皮肤病，可能与对浅表葡萄球菌感染的反应有关，可能是由于异常的免疫反应。在银屑病患者中，也可能与引发局部皮肤反应的超抗原的产生有关。这种情况的真实发生率尚不清楚；然而，在一份报告中，在环孢素组1%的犬中发现了牛皮癣状苔藓样皮肤病，在一些病例中发现了乳头状瘤病毒。据报道，使用环孢素治疗的犬的牙龈增生发生率为2%-3%，并且与浓度无关，因为标准剂量5 mg/kg的犬可以发生这些病变。它主要是美观问题，但会导致深层牙龈袋的形成，从而容易发展成牙齿疾病。确切的机制尚不完全清楚。此外，足垫角化过度也很少被报道，并且在临床试验中大多与高于参考范围的剂量有关。上述所有增生性病变均为良性，不会对患者造成任何明显的不良影响，并且在停用环孢素后应会消退。
案例展示
两年前，一只4岁的雄性绝育的西部高地白梗被被诊断为AD。同时诊断先天性肝外门体分流(PSS)，手术结扎修补。所有与此相关的血液异常和临床体征在手术后均得到改善。
诊断AD后，患者开始接受泼尼松龙（每日1次，每次0.5 ~ 1 mg/kg）治疗，皮下注射过敏原特异性免疫治疗12个月，最近开始接受淋巴内注射免疫治疗。
免疫治疗没有明显效果，因此停止了治疗。奥克拉替尼（oclacitinib）和洛基维特单抗（lokivetmab）治疗在减轻瘙痒方面取得了部分成功，但炎症继续进展，犬需要常规疗程的泼尼松龙来控制炎症。
开始口服环孢素5 mg/kg, 1次/ d，共5个月，改善瘙痒和临床皮损；然而，犬发生了足垫角化过度（图1a）和轻度牙龈增生（图1b）；因此，停用环孢素。
图1 环孢素每日1次，每次5 mg/kg，治疗5个月后，环孢素对西高地白梗犬引起的副作用：(a)脚爪角化过度，所有四只脚爪受到类似影响，(b)牙龈增生主要影响上颌牙齿。
这是一个常规AD治疗无效的病例，因此必须考虑添加其他免疫调节疗法。在与动物主人讨论了各种选择后，我们选择了苯丁酸氮芥的非许可用药，原因是苯丁酸氮芥具有减少类固醇用量的作用，而且由于对肝毒性的担忧较少（与其他免疫抑制/免疫调节药物相比），我们认为苯丁酸氮芥是一种更安全的药物。苯丁酸氮芥对人类的特异质肝毒性很少发生，在犬中仅偶尔有报告。苯丁酸氮芥 0.2 mg/kg，每日1次，以及醋酸氢化可的松和氯己定/咪康唑洗发水取代环孢素的全身性作用。对于分离出耐甲氧西林假中间葡萄球菌（MRSP）的浅表脓皮病突发，加用泼尼松龙（1 mg/kg，每日1次）10天，并联合上述局部治疗。由于3个月的苯丁酸氮芥对犬的瘙痒和临床病变没有产生任何明显的益处，因此停止了这一治疗，并重新引入环孢素5 mg/kg，每日1次，因为上次使用的效果很好。重新开始使用环孢素两周后，犬出现多个边界清楚的局灶性结痂丘疹和斑块，其中一些沿着背部、头部和侧肢融合（图2a-c）。牙龈增生仍然存在且无变化（图2d），虽然有明显的“假垫”形成和慢性足皮炎，但足垫角化过度没有恢复（图2e）。结痂斑块受累区域的细胞学显示少量变性中性粒细胞伴中等数量的细菌（球菌）和正常的无核角质形成细胞。对狗进行镇静，从隆起的斑块样病变中采集3个6 mm的皮肤穿孔活检样本，注入10%的福尔马林，然后送去进行常规组织病理学检查。活检时再次停用环孢素，在获得组织病理学结果之前未给予全身治疗。
图2 西高地白梗犬在重新开始环孢素5 mg/kg每日1次2周后的临床表现(a-c)背部、头部和四肢外侧的结痂性丘疹和斑块，组织病理学符合牛皮癣样苔藓样皮肤病；(d)牙龈增生保持稳定；(e)先前诊断的足垫过度角化和“假垫”形成的缓解
血液学和血清生化检查示球蛋白(42.2 g/L，参考范围18~37 g/L)、碱性磷酸酶(77 U/L，参考范围20~60 U/L)和葡萄糖(7.1 mmol/L，参考范围3~5 mmol/L)轻度升高，丙氨酸转氨酶(ALT)轻度降低(15 U/L，参考范围21~102 U/L)。由于既往有PSS病史，且可能由于环孢素的肝脏代谢降低导致不良反应，因此评估了新鲜的肝素化氨样本，结果在正常范围内(9 umol/L，参考范围0~98 umol/L)。肝功能被认为正常，未进一步评估。
图3 环孢素诱导的牛皮癣样苔藓样皮肤病的西部高地白梗的组织病理学发现(a)表皮内脓疱，(b)表皮下厚炎症带，表现为表皮增生、角化过度。
真皮浅层淋巴细胞-浆细胞浸润、表皮不规则棘层肥厚和角化不全，以及明显的浆液细胞结痂和角膜内嗜酸性脓疱的组织病理学结果证实了银屑病样苔藓样皮肤病的诊断（图3）。牛皮癣样苔藓样皮炎、细菌感染、真菌感染、皮肤癣菌病、乳头状瘤病、亲上皮性T细胞淋巴瘤牛皮癣样苔藓样皮肤病在第14日消退，过度角化的斑块呈现崩解的外观（图4a），在停用全身性环孢素后的第28日完全消退（图4b），仅有轻度残留污垢（图4c）。在停止环孢素治疗后第45天，犬MRSP培养呈阴性。足垫角化过度在第一次停用环孢素后消退，并且没有再次出现，而牙龈增生在整个过程中保持稳定（图4d）。
图4 停用环孢素后病灶消退。停用环孢素14天后，银屑病样苔藓样皮损开始崩解(a)， 28天后，皮损几乎完全消退(b-c)，牙龈增生保持稳定(d)。
本报告描述了一例推测环孢素诱导的牛皮癣样苔藓样皮肤病伴牙龈增生和足垫角化过度的犬。银屑病样苔藓样皮肤病经组织病理学证实，并在停用环孢素后消退。以前记录的这种情况的病例没有牙龈增生或足垫角化过度的成分。环孢素的另外一个不显著的不良反应是ALT轻度降低，报告发生率为2.6%。因此，这是首例与环孢素治疗相关的犬发生多种罕见不良反应的病例。值得注意的是，在该病例中，牛皮癣样苔藓样皮肤病的临床皮损在开始接受标准剂量环孢素治疗仅2周后迅速出现。据报道，有的犬在开始环孢素治疗后9周、8个月和2年出现这些病变。环孢素相关牛皮癣样苔藓样皮肤病与史宾格犬报告的病变相同，推测与对葡萄球菌感染的过度反应有关。在这个病例中，尽管细胞学上只观察到少量的细菌（球菌），但在病变发生时，这只犬是mrsp阳性。在上一次就诊时，这只犬有明显的浅表脓皮病（即最初确定为MRSP的时候），然后对其进行了局部抗菌药物治疗。一些患牛皮癣样苔藓样皮肤病的犬可能对抗生素有反应，因为据报道，在加用全身性抗生素后，皮损迅速消退。这导致了一种假设：牛皮癣样苔藓样皮肤病的发生与非典型葡萄球菌存在之间可能存在联系。该病例因分离出MRSP而未开抗生素；考虑该异常与环孢素治疗有关，2周后部分缓解，4周后临床完全缓解。肝脏是环孢素通过细胞色素P450途径代谢的主要部位。在这个病例中，这只犬没有服用任何已知对狗或人的肝脏代谢有影响的药物。我们担心由于之前的PSS病史，肝脏不能充分代谢环孢素。在PSS结扎时，手术报告记录了一个小肝脏的存在，这在PSS犬中很常见。肝部分切除术降低了药物清除率，推测是由于肝脏质量减少。因此，可以想象，较小的肝脏可能无法有效地完全代谢所有药物。虽然所有与PSS相关的血液学指标和临床体征在结扎后均恢复正常，但未进行诊断性影像学随访以评估肝脏大小。测定血清环孢素浓度被认为是可能的。虽然这一测定值与临床结局和对治疗的反应之间的相关性较差，但在该病例中可能是有价值的信息，因为高水平可能反映出较差的代谢。然而，由于包括胆汁酸和空腹氨水平在内的常规生化指标均正常，人们认为这只犬不太可能有任何肝功能障碍。因此，该病例中观察到的不良反应被认为与环孢素的代谢变化有关，而不是与肝病引起的代谢改变有关。
