153-2012-0258
来源:元医动物医学实验室
肠道菌群：猫狗健康和疾病的隐秘推手，它们在疾病状态下是如何悄然改变的呢？
摘要 哺乳动物的胃肠道内定植着大量的微生物群落，俗称为肠道菌群。它们在动物的生理与病理过程中扮演着至关重要的角色，特别是对于猫和狗而言，它们的肠道内蕴藏着一个复杂而高度多样性的微生态系统。最新的研究揭示了这些微生物群体参与广泛的生命过程，包括能量需求、新陈代谢、免疫反应以及神经行为发育。本篇综述将探讨这些微生物群对宠物健康的作用，并讨论在疾病状态下肠道菌群的变化。 关键词：猫，狗，肠道，微生物群 引言 细菌、古细菌、真菌、原生动物和病毒栖息在猫和狗的胃肠道（GI）中，它们对动物的生命过程和宿主健康有着积极影响。每个动物个体的不同的身体部位都拥有着独特的微生物群落，而其中，肠道微生物群落是最大的一个。它由高达1013 ~ 1014个细胞（超过1000多种细菌）组成，其基因组是大多数动物基因组的150倍。根据PH值和停留时间不同，胃肠道中的细菌浓度呈现出差异性。随着下一代测序技术（NGS）等新兴技术的发展，使人们能够更清楚的了解肠道微生物群落的复杂性和多样性。利用细菌16S rRNA基因的分子系统发育分析技术，研究者们已经创建了一份更为详尽的肠道细菌群落清单，虽然GI在种间和种内存在差异，我们发现超过90%的肠道细菌属于拟杆菌门（Bacteroidetes）和厚壁菌门（Firmicutes）这两个菌门。厚壁菌门中包含了梭菌群，比如瘤胃球菌属（Ruminococcus）、粪杆菌属（Faecalibacterium）以及Dorea菌等。而拟杆菌门（Bacteroidetes）和放线菌门（Actinobacteria）的细菌能够产生短链脂肪酸（SCFAs），这是结肠细胞必需的能量来源。此外，它们还通过增加紧密连接来帮助维持上皮屏障功能，调节肠道蠕动，并刺激抗炎化合物的产生。正是由于这些关键作用，肠道菌群常常被定义为一个“被遗忘的器官”。 大量关于哺乳动物的研究已经揭示了肠道菌群是如何参与宿主的生命过程，包括能量需求、新陈代谢、免疫反应以及神经行为发育。肠道菌群的失衡与疾病的发生有关，包括炎症、肥胖、代谢综合征和情绪障碍。维持平衡的肠道微生态系统对宿主的健康和内稳态至关重要。 肠道菌群的作用 肠道菌群与宿主及其它体细胞之间的相互作用参与了众多生理功能的调节过程，包括消化、宿主的代谢、维生素合成（维生素K和B族维生素）、胆汁酸的生物转化、异生物质代谢、胃肠道细胞的成熟，以及对病原体的防御机制。因此，肠道菌群常被定义为一个具有代谢功能的“器官”。 肠道中微生物群的遗传多样性确保了宿主自身不具备的许多酶及生化途径得以存在。 细菌通过代谢过程产生能量和底物，这对它们自身繁殖和宿主的健康都是有益的。主要的活动是发酵酒精和宿主不可消化的碳水化合物（淀粉、菊粉、纤维素、半纤维素、果胶和树胶）。这一过程主要发生在结肠中，产生气体和短链脂肪酸（SCFAs），其中包括醋酸、丙酸和丁酸的产生，为肠上皮细胞和其他组织提供能量。SCFAs的产生会降低肠道内的pH值，这构成了肠道的第一道感官防线。这种酸性环境不仅有助于肠上皮细胞的生长、增殖和分化，共生有益菌通过产生抗菌物质如细菌素和黏菌素来抵御病原体的侵害，并竞争获取营养和生态效益。此外，SCFAs通过肠道被吸收，有助于调节钠离子（Na+）或钾离子（K+）的重新吸收过程。 肠道菌群的另一个重要作用是将初级胆汁酸（胆酸和鹅去氧胆酸）转化为次级胆汁酸（脱氧胆酸和石胆酸），这对肠道吸收膳食脂肪和脂溶性维生素至关重要。 此外，共生细菌对于宿主免疫系统的诱导、塑造和功能方面起着重要作用，这对肠道生理结构的发育和从共生菌中鉴定病原体非常重要，由此建立的防御机制能够有效地对抗病原体，同时调节了对无害抗原的耐受途径。微生物在调节局部和系统免疫反应的能力，依赖于它们对环境滋养物质的感知以及通过复杂调控机制所形成的反馈环路。肠道黏膜是免疫系统与外部环境之间的桥梁。多项研究显示，无菌动物的肠道黏膜淋巴细胞密度较少，血清中的免疫球蛋白Ig水平也较低。然而，当这些动物暴露于共生微生物中时，肠道淋巴细胞的数量以及Ig以及血清中Ig的水平都会迅速上升。T辅助1型和T辅助2型淋巴细胞的发育与调控受到细菌的影响，细菌可通过产生丁酸盐和醋酸盐来抑制NF-kB途径，并可作用于G蛋白耦联受体。免疫系统与微生物群之间存在着一种动态关系，肠黏膜上表达有Toll样受体，这些受体能够激活下游信号，刺激炎症介质（如细胞因子和吞噬细胞）的产生与释放。 疾病状态下的肠道菌群失衡 医学之父希波克拉底曾说过，“消化不良是所有罪恶的根源”，这句话经得起现代科学的审视。 如前所述，微生物组参与重要的生理和免疫过程，但它如何直接影响疾病状态的发病机制尚不清楚。 在健康状态下，宿主与其肠道微生物群落之间的串扰和相互作用创造了一种动态平衡，这种平衡有利于肠道保持健康，保护并免受潜在致病菌过度生长的影响，这种平衡是一种良性的状态。然而，当这种体内的平衡状态被破坏，就会发生生态失调。在生态失调的状态下，细菌组成失衡，细菌代谢活动和/或肠道内的细菌分布发生变化。生态失调的三种类型可以定义如下： 细菌多样性减少 有益菌的缺失 有害菌的过度生长 生态失调存在于多种疾病中，如炎症性肠病（IBD）、肥胖、过敏、糖尿病和自闭症，但尚不清楚它是导致疾病的原因还是结果。关于疾病的几项研究表明确实存在微生物的改变，但尚未观察到微生物群变化的一致性。在IBD犬中，Minamoto等人（2014）通过对粪便样本进行454焦磷酸测序，显示出γ‐变形菌纲（Gammaproteobacteria）数量的增加和丹毒丝菌纲（Erysipelotrichia）、梭菌纲（Clostridia）和拟杆菌纲（Bacteroidia）数量的减少。Suchodolski 等人（2012）对同类样本采用相同的方法，发现IBD犬的肠道菌群特征：萨特氏菌属（Sutterella）和产气荚膜梭菌（Clostridium perfringens）的增加，经黏液真杆菌属（Blautia）、瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）和Turicibacter的减少。尽管两项研究的发现不完全一致，但它们均指出，犬的肠道菌群中梭状芽孢杆菌群XIVa和IV多样性的降低与炎症性肠病的发生有关。这一现象在人类的IBD以及猫的IBD中有同样的发现。这些研究结果也强调了那些能够产生短链脂肪酸的细菌群体在胃肠道健康中的关键作用。 调节肠道菌群的方法 在疾病状态下，治疗干预的目的通常是为了重新平衡肠道微生物群。除了饮食调整，益生菌、益生元和抗生素的应用也会影响和改变肠道微生物群的构成，尽管其具体效果仍不甚明朗。近期，一种新的技术被开发出来，即通过引入健康的细菌群来尝试修复受损的肠道微生物群，这一方法被称为粪菌移植（FMT）。 接下来的内容将阐述目前应用的不同治疗策略以及最新的研究成果。 益生元和益生菌 益生元和益生菌已在人类医药中得到了广泛应用，用以维持或促进健康状态。 益生元是最近才出现的，根据2015年给出的第一个定义，它们是“一种不可消化的化合物，通过肠道微生物的代谢，调节肠道微生物群的组成和/或活性，从而对宿主产生有益的生理效应”。 目前，一些研究已经揭示了在宠物食品中添加益生元的好处。实际上，益生元能够有效地调节宠物的肠道微生物组成，帮助动物免受肠道感染。 已有研究探讨了在家犬饮食中应用益生元的情况。Zentek等人（2003）发现，在犬中，摄入1.5%的菊粉可以减少粪便pH值，增加双歧杆菌的数量。Middelbos等人（2010），使用16S rRNA测序技术，表明饲粮中添加相对少量的膳食纤维改变了犬的肠道菌群结构，厚壁菌门（Firmicutes）丰度增加，梭杆菌门（Fusobacteria）丰度降低。另一项研究强调了在犬的饮食中添加低聚果糖（FOS）如何诱导的有益作用，如促进双歧杆菌（Bifidobacteria）的增长，提高犬对多种矿物质在整个消化道的消化效率。 对于猫的营养和益生元使用的研究相对较少。有两项研究指出，高蛋白的猫粮，也就是大多数猫的日常饮食，会主要促进粪便中梭菌（Clostridium）的增加。Barry等人（2010）发现，在猫的饲粮中添加FOS会增加双歧杆菌（Bifidobacteria）的浓度，并减少大肠杆菌（Escherichia coli）的数量，同样的研究还表明了在猫的营养成分中添加果胶是如何提高产气荚膜梭菌（C. perfringens）和乳杆菌（lactobacilli）的浓度的。 表1. 犬猫益生元治疗的相关研究。 早在几千年前，人类就已经发现了发酵食品对健康的益处，因此，益生菌的应用比益生元更古老。它们被定义为“如果给予足够数量，对宿主健康有益的活的微生物”。益生菌对人类和动物的健康有多种积极影响，尤其在调节免疫系统和应激状态下。在家畜饲养中，益生菌已经被广泛应用，但在宠物营养领域的应用还相对新颖，正处于不断发展中。 Sauter等人（2005）对患有慢性肠病的犬进行了一项体外研究。本研究证实了含有三种不同乳杆菌菌株的益生菌鸡尾酒，主要是通过调节T细胞，对细胞因子表达有积极作用。Rossi 等人（2014）发现，服用益生菌可以促进T细胞表达的增强。在这项研究中，为患有IBD的犬配制了一种类似于人类VSL#3的益生菌鸡尾酒，数据强调了T细胞靶标的增加，粪杆菌属（ Faecalibacterium）数量减少，并从生态失调中中得到恢复。在幼犬断奶至一岁期间，它们的饮食常常会包含益生菌的补充。实际上，已经有所证实，粪肠球菌（Enterococcum faecium）能够在肠道黏膜层面以及全身层面发挥辅助作用。这些作用可能与改善断奶期间的保护性免疫反应有关。 表2. 关于益生菌治疗效果的研究综述。 抗生素 当调整饮食无法缓解症状时，患有慢性肠道疾病的狗和猫可能会接受抗生素治疗，最常用的就是甲硝唑和泰乐菌素。甲硝唑对细菌和原生动物起作用，通常，这种药物会与营养和饮食调整同时使用，所以很难知道它的实际效果。 泰乐菌素常用于治疗泰乐菌素反应性慢性腹泻，这通常会影响成年狗。许多研究都强调了其效率，但其作用机制尚不清楚。 恩诺沙星是另一种用于肠病治疗的抗生素，它是一种氟喹诺酮类药物，可用于拳师犬肉芽肿性结肠炎的治疗。 使用抗生素治疗某些疾病是有禁忌的。事实上，抗生素的大量使用可能会减少有益菌的数量，促进潜在病原体数量的增加，并促进抗菌素耐药性的产生。一些研究已经指出，抗生素实际上会改变微生物的组成，减少细菌的多样性，促进生态失衡的发生。近几年里，抗菌素耐药性的问题一直在加剧，其重要性日益凸显。人类与宠物的紧密共居可能会导致细菌对抗菌素耐药性的传递，而这些细菌同样可能对人类产生影响。 粪菌移植（FMT） FMT是一种旨在恢复肠道微生物群多样性的医学非药物实验的治疗方法，包括将健康供者的粪便微生物群移植给对常规治疗无效的胃肠道疾病患者，主要通过结肠镜检查、内窥镜检查、乙状结肠镜检查或灌肠检查来完成的。粪便移植是一种古老的治疗方法，其历史可以追溯到公元4世纪的中国，然而，近年来FMT越来越受欢迎。在人类医学中，这项技术已被用于治疗艰难梭菌感染，其有效率高达87%至90%，并用于治疗炎症性肠病（IBD）。 在兽医学中关于FMT的应用研究还相对较少，即使它们很有前景。目前，FMT已经在一些对常规治疗不敏感的犬胃肠疾病治疗中得到了应用，例如IBD和产气荚膜梭菌感染。最近的一份病例报告描述了FMT用于治疗一只患有难治性炎症性肠病的狗和一只患有无反应性慢性肠病的猫，在这两种情况下，粪菌移植后24小时内粪便稠度得到改善。 尽管FMT似乎是一种相对可靠且有效的治疗生态失调的方法，但仍然迫切需要进行更多的临床研究，以便更深入地理解其作用机制以及接受FMT治疗的患者可能面临的风险。目前，可用的相关数据仍然较为有限。 结论 肠道菌群在所有哺乳动物的健康中扮演着至关重要的角色，它参与了宿主的重要的生理和发育过程。 肠道微生物群的改变与多种胃肠道疾病及其它全身性疾病的发生有密切关系。因此，将肠道菌群作为诊断和治疗过程中的一个重要考量因素，可能具有实际意义。 未来的研究应阐明微生物群与宿主之间相互作用的调节机制。关于益生菌、益生元和FMT在重塑肠道微生态平衡中的应用，还需要进行更多的研究。更好地了解这些干预措施的具体作用机制以及它们在不同治疗中的有效性和持续性是很重要的。 原文链接： https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6794400/
