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6月24日，2023年度国家科学技术奖揭晓。动物医学院沈建忠院士主持的“可转移多黏菌素耐药基因mcr的发现及其传播机制研究”项目喜获国家自然科学二等奖。
老药新用 守住“最后一道防线”
抗生素被誉为人类历史上最伟大的发现之一，拯救了无数人的生命，也促进了动物养殖业的健康发展。然而，随着人类大量使用抗生素，细菌不断演化并产生了对抗生素的抵抗能力，即“细菌耐药性”。耐药细菌的出现不仅可导致临床抗感染治疗的失败，还可通过多种移动元件在同种或不同种属细菌中进行水平转移，导致耐药性广泛传播。当前，细菌耐药性已在动物、环境、人群中广泛流行，成为全球重大的公共卫生问题。
多黏菌素是一种多肽类抗生素，通过与革兰阴性菌的脂质A结合破坏细菌外膜结构而发挥强大的抗菌作用。上世纪50年代，多黏菌素开始应用于临床，但由于其较强的肾毒性和神经毒性，逐渐被毒性更低的其他抗生素取代。在当前日益严峻的耐药形势下，尤其是碳青霉烯耐药肠杆菌和鲍曼不动杆菌等“超级耐药菌”广泛流行的背景下，人们被迫重新选择多黏菌素这一老药，使其成为了治疗多重耐药革兰阴性菌感染的“最后一道防线”。
打破认知 成果推动国际政策调整
虽然多黏菌素在医学临床上使用极为谨慎，但在动物养殖业中，由于其对食品动物具有良好的抗菌促生长作用，近半个多世纪以来，许多国家将其广泛用作抗菌促生长剂。以往研究表明，多黏菌素耐药主要由细菌染色体突变引起，不可水平转移，不易传播扩散，因此多黏菌素耐药性多年来一直处于较低水平，未引起广泛关注。然而，团队开展的动物源细菌耐药监测显示，自2006年开始，我国多黏菌素耐药率快速升高，但成因不明。这一发现提示该药可能出现了可水平转移的耐药新机制，并对医学临床上多黏菌素的使用造成潜在风险。因此，亟需揭示多黏菌素耐药性产生的成因，探明其传播特征及其对人类健康的风险，为制定有效的防控策略提供科学依据。
针对这一科学问题，中国农业大学沈建忠院士团队联合华南农业大学、浙江大学等单位开展了10余年研究，率先发现并命名了质粒介导的可水平转移的多黏菌素耐药新基因mcr-1，揭示了其编码的磷酸乙醇胺转移酶修饰多黏菌素作用靶位的耐药机制；随后又发现了mcr-3和mcr-8等多个多黏菌素耐药新基因，揭示了mcr的遗传多样性；发现养殖业使用多黏菌素是导致mcr检出率迅速增长的主要原因，提示了动物性产品生产链和环境可传播mcr阳性菌并增加人群定植和感染风险。
可转移多黏菌素耐药基因mcr-1的发现
mcr-1编码磷酸乙醇胺修饰细菌细胞膜的分子机制
mcr-1是国际上首次发现并命名的可转移多黏菌素耐药基因，该发现突破了多黏菌素不存在可转移耐药机制的传统观点，丰富了细菌耐药性形成理论。系列原创性成果推动了全球多个国家和国际组织抗菌药物使用政策的调整，为我国出台的遏制细菌耐药国家行动计划、全国兽用抗菌药物减量化行动等一系列政策的实施提供了关键性科学依据。同时，成果还提示了动物使用抗菌药及其产生的耐药菌可影响到人类病原菌的耐药水平，为“One Health”理念下遏制细菌耐药提供了成功范例，对全球公共卫生策略的制定和实施产生了重要影响。
厚积薄发 服务国家公共卫生安全
养殖业快速发展，兽药功不可没。在我国，50%以上的抗菌药物用于养殖业。抗菌药物的大量使用导致细菌耐药性广泛流行，对养殖业和公共卫生安全构成了巨大威胁。但在21世纪初，尚未有直接证据表明动物源耐药细菌会通过环境、食品传播给人，我国动物源细菌耐药性状况也无经验可循。
mcr 携带菌沿水环境在动物与人群间相互传播
在此背景下，沈建忠院士带领团队开展了多年的深入研究。2001年团队申请的国家自然科学基金项目“大肠杆菌对氟苯尼考耐药性分子机制研究”，是兽医学领域较早获得的有关动物源细菌耐药性研究的专项课题。随着科研工作的系统性深入开展，沈建忠院士联合华南农业大学、浙江大学等单位，组建了一支专注于细菌耐药性研究的科研团队，围绕耐药性产生、传播与控制等关键科学问题开展了研究。在国家一系列科技计划的支持下，经过近20年的合力攻关，团队已构建了涵盖30个省（市）含近80万条数据的动物源细菌耐药性数据库，探明了动物主要病原菌耐药性的变化趋势，揭示了多种细菌耐药性的产生与传播机制，阐明了这些耐药细菌与耐药基因在动物、环境/食品及人群间互相传播的规律及风险。这些研究成果为我国乃至全球应对细菌耐药性提供了重要的科学依据。
“细菌耐药性是全世界普遍存在的问题，在我国也比较严重。国家也越来越重视耐药性问题，比如在抗生素使用上的管理已经很严格。人的多重耐药菌感染，其中一部分是来源于动物，它们可通过食物链与环境传递给人，所以只管人而不管猪鸡牛羊等食品动物是不行的”。基于团队的研究成果，沈建忠院士领导的团队已多次向农业农村部、科技部、卫健委就细菌耐药性防控建言献策。
在沈建忠院士的带领下，团队近年来已在细菌耐药性领域解决了多个国际难题，一系列成果近年来在《The Lancet Infectious Diseases》《Nature Microbiology》等国内外权威学术杂志上连续发表，引起了在国内外学术界和公共卫生领域的高度重视和关注，单篇论文引用次数最高超4000次，多篇论文入选杂志封面文章和ESI高被引论文；同时，团队先后合作申报并获批了国家科技支撑计划、国家自然基金重点项目、专项项目、973计划、国家重点研发计划等多项国家级项目的资助；培养了多位国家级高层次人才。团队在动物源细菌耐药性领域已达到国内领先水平，并跻身国际前列，显著提升了我国在细菌耐药性研究领域的国际影响力。
势在必行 防控细菌耐药刻不容缓
公共卫生和生物安全关乎国家安全。习近平总书记多次指出，要快速感知和识别新发突发传染病、重大动植物疫情、微生物耐药性、生物技术环境安全等风险因素。面对日益严峻的细菌耐药形势，团队将继续践行“One Health”理念，协调动物、环境、医学临床等多领域、跨学科开展联合攻关，继续夯实细菌耐药性的产生与传播机理研究，深入开展细菌耐药性防控理论与技术研发，通过创制新型抗菌药物，开发有效治疗方案，研发替抗技术及产品等方式，为保障动物、环境及人类的“全健康”贡献力量。
完成人简介：
沈建忠（第一完成人）：中国农业大学动物医学院教授，中国工程院院士。长期从事兽医公共卫生领域的微生物耐药、食品安全、新兽药创制等研究工作。
刘健华（第二完成人）：华南农业大学兽医学院教授，长期从事细菌耐药性产生、传播和控制等研究工作。
汪洋（第三完成人）：中国农业大学动物医学院教授，教育部人才项目特聘教授。长期从事全链条细菌耐药性的形成和防控技术研究工作。
张嵘（第四完成人）：浙江大学医学院附属第二医院检验科主任技师，长期从事临床微生物检验，临床细菌耐药及毒力检测等研究工作。
沈张奇（第五完成人）：中国农业大学动物医学院教授，主要致力于动物源病原菌耐药性、致病机制及防控技术研究。
来源：中国农业大学
