153-2012-0258
4月9日，乐敏课题组以浙江大学动物科学学院为第一单位在Nature Medicine期刊发表题为《Genomic census of invasive nontyphoidal Salmonella infections reveals global and local human-to-human transmission》的研究论文。该研究首次建立了中国最全面的iNTS感染人群队列，并构建了详细的iNTS基因组数据集，从患者和病原两个角度描绘iNTS感染现状。首先，基于菌株背景信息和全国人口数据，创新性开发了新的风险指数模型（Risk Index），评估了中国不同年龄段iNTS感染风险。研究表明一岁以下iNTS对新生儿感染风险最高（是其他人群组的15倍以上），且整体性别比例中男性感染风险显著较高。通过对近30年来的全基因组测序数据分析，基因组流行病学揭示了我国iNTS的主要威胁从猪霍乱向肠炎血清型的转变。尤其值得注意的是，86.54%的iNTS菌株携带喹诺酮类耐药基因或突变，66%菌株具有多重耐药性，且三代头孢类基因（blaCTX-M）检出率逐年上升；遗传环境与共定位分析发现质粒、转座子和整合子与耐药基因高度偶联，这些可移动元件可能是推动耐药性跨区域传播的重要因素。这也意味着目前一线治疗药物的效果可能面临重大挑战。
基于菌株基因组的全球遗传演化和贝叶斯时空框架，课题组鉴定了侵袭性肠炎沙门菌在全球范围内形成的多个独特分支。其中，Global-b分支显示出南非与中国菌株之间存在潜在传播关系。值得注意的是，中国还存在一个独特的高耐药Global-c分支。泛基因组分析显示，与非洲分支（C&E支系）相比，Global-c分支在代谢和信号通路相关基因的突变模式上表现出显著差异，这表明它们遵循了独立的进化路径，并且提供了其传入我国的时间线索。这类独特的进化轨迹展现了病原体的全球传播机制以及地区特异性演变规律。
本研究创新性地结合了碱基替换率和时空关联分析，提出将SNP 距离小于或等于4的菌株定义为潜在的传播事件。综合分析课题组收集的800余株涵盖One health来源（动物、侵袭病例、腹泻病例来源）的肠炎基因组，结果表明57.52%的侵袭性传播事件为人与人之间的直接传播所导致，其中腹泻患者可能充当了传播中介的角色。通过分析可移动遗传元件的分布、耐药基因模式差异以及泛基因组数据，进一步证实了来源于人类和动物的肠炎沙门菌菌株之间存在显著差异。该研究结果颠覆了沙门菌传播来源为养殖动物的传统认知。
总之，iNTS感染的人群队列和病原基因组图谱揭示了这类病原菌的全球传播及其获得性耐药近30年的演变轨迹，明确了新生儿和男性的高风险地位。高分辨率基因组学传播事件分析结合ONE health基因组研究，强调iNTS的人际传播的潜力，丰富了全球大流行风险病原菌的数据库。这一研究不仅填补了中国iNTS基因组流行病学的研究空白，而且为优化公共卫生政策，应对iNTS全球大流行潜力与风险防控研究提供了关键证据。
该工作得到了国家重点研发计划项目（2022YFC2604201）等基金资助，乐敏为唯一通讯作者。此外，本研究也得到了吴蓓蓓研究员（浙江省CDC），汪皓秋主任（杭州市西溪医院），肖永红教授（浙一医院），Stephen Baker教授（剑桥大学），Fran桥大学），aker医院），肖永红教教授（法国巴斯德研究所），李艳教授（浙江大学）等的大力支持。
来源：浙江大学动物科学学院
